Разработка состава липосомальной лекарственной формы гидрофобного производного индолокарбазола

Введение. В ФГБУ «НМИЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России синтезировано оригинальное N-гликозидное производное индолокарбазола ЛХС-1269 с углеводным остатком ксилозы, характеризующееся высокой противоопухолевой активностью в отношении ряда перевиваемых асцитных и солидных опухолей в экспериментах in vivo. В связи с гидрофобными свойствами субстанции ЛХС-1269 для создания инъекционной лекарственной формы предложен метод ее солюбилизации путем инкапсулирования в фосфолипидные везикулы - липосомы.

Цель. Разработка состава модели липосомальной лекарственной формы для инъекционного введения производного индолокарбазола ЛХС-1269.

Материалы и методы. Субстанция ЛХС-1269 (ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России), яичный фосфатидилхолин (ФХ, Е РС S, Lipoid, Германия), холестерин >99 % (Sigma-Aldrich, Япония), полиэтиленгликоль-2000-дистеароилфосфатидилэтаноламина (ПЭГ-ДСФА, Lipoid, Германия). Для приготовления фосфолипидных везикул применяли метод гидратации липидной пленки с последующей фильтрацией и экструзией. Анализ полученных липосом проводили с использованием метода спектрофотометрии, лазерной спектроскопии рассеяния, метода определения электрофоретической подвижности частиц и вискозиметрии.

Результаты и обсуждение. На основе липидных компонентов и активной субстанции в различных молярных соотношениях составляли композиции и получали экспериментальные модели липосомальной дисперсии. Составы оценивали по эффективности включения ЛХС-1269 в липосомы и физико-химическим показателям - вязкость дисперсии, распределение везикул по размеру и их дзета-потенциал. В результате анализа 7 исследуемых составов были определены оптимальные молярные соотношения компонентовлекарственной формы -ЛХС-1269/ФХ 1:160 и ФХ/холестерин/ПЭГ-ДГФА 1:0,33:0,003. Использование данной композиции позволяет получить относительно стабильные (дзета-потенциал -33 мВ) однородные по размеру липосомы диаметром 190 нм с максимальным уровнем инкапсулирования активной субстанции 98 %.

Заключение. В результате проведенных технологических и химико-фармацевтических исследований разработан состав модели липосомальной лекарственной формы для инъекционного введения производного индолокарбазола ЛХС-1269.

1. Деженкова Л. Г., Цветков В. Б., Штиль А. А. Ингибиторы топоизомераз I и II: химическая структура, механизмы действия и роль в химиотерапии опухолей. Успехи химии. 2014;83(1):82-94.

2. Wang W., Lv M., Zhao X., Zhang J. Developing a Novel Indolocarbazole as Histone Deacetylases Inhibitor against Leukemia Cell Lines. J Anal Methods Chem. 2015;675053:1-9. Doi: 10.1155/2015/675053.

3. Sanchez C., Zhu L., Brana A. F. et al. Combinatorial biosynthesis of antitumor indolocarbazole compounds. Proc Natl AcadSci USA. 2005;102(2):461-466. Doi: 10.1073/pnas.0407809102.

4. Мельник С. Я., Власенкова Н. К., Гараева Л. Д. идр. Способ получения N-гликозидов производных индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-5,7-дионов, обладающих цитотоксической и противоопухолевой активностью. Патент РФ № 2427585 от 10.12.2009 г.

5. Яворская Н. П., Голубева И. С., Эктова Л. В. и др. Противоопухолевая активность индолокарбазола ЛХС-1269. Российский биотерапевтический журнал. 2016;15(1):125-126.

6. Голубева И. С., Еремина В. А., Моисеева Н. И. и др. Производное класса n-гликозидов индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-5,7-дионов – n-{12-(β-d-ксилопиранозил)-5,7-диоксо-индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-6-ил}пиридин-2-карбоксамид, обладающее цитотоксической и противоопухолевой активностью. Патент РФ № 2667906.

7. Санарова Е. В., Полозкова А. П., Меерович И. Г. и др. Влияние технологических факторов на качество липосомальной лекарственной формы нового фотосенсибилизатора - тиосенса. Химико-фармацевтический журнал. 2011;45(12):32-36.

8. Дмитриева М. В., Оборотова Н. А., Санарова Е. В. идр. Нанострук-турированные системы доставки противоопухолевых препаратов. Российский биотерапевтический журнал. 2012;11(4):21-27.

9. Быковского С. Н., Василенко И. А., Деминой Н. Б. и др., ред. Фармацевтическая разработка: концепция и практические рекомендации. Научно-практическое руководство для фармацевтической отрасли. М.: Перо, 2015. 472 с.

10. Foteini P., Pippa N., Naziris N., Demetzos C. Physicochemical study of the protein-liposome interactions: influence of liposome composition and concentration on protein binding. Journalof Liposome Research. 2019;29(4):313-321. Doi: 10.1080/08982104.2018.1468774.

11. Барышников А. Ю. Наноструктурированные липосомальные системы как средство доставки противоопухолевых препаратов. Вестник РАМН. 2012;67(3):23-30.

12. Гулякин И. Д., Хашем А., Николаева Л. Л. и др. Разработка новой технологии получения лекарственной формы для внутривенного введения производного индолокарбазола ЛХС-1208. Российский биотерапевтический журнал. 2016;15(2):55-60.

13. Вискозиметр в кармане - это реальность... Лаборатория и производство. 2018;4:52-53.

14. Zweers M. L., Grijpma D. W., Engbers G. H., Feijen J. The preparation of monodisperse biodegradable polyester nanoparticles with a controlled size. J. Biomed. Mater. Res. B. Appl. Biomater. 2003;66:559-66.