Методы оценки эквивалентности профилей растворения: современный взгляд (обзор)

Введение. Один из основных этапов СТКР – оценка эквивалентности профилей растворения исследуемого препарата и препарата сравнения.

Текст. Согласно действующим нормативным документам, количественным параметром оценки эквивалентностей профилей высвобождения лекарственных препаратов является фактор сходимости (f₂). Однако такой подход из позволяет учесть такую важную информацию о поведении ЛП в среде растворения, как: форма профилей растворения, случаи неполного высвобождения лекарственного вещества, временную корреляцию, наличие значений-«выбросов», что может привести к ложноположительным результатам. Особое внимание стоит уделить растворению препаратов с большой вариабельностью. Помимо расчета фактора сходимости f₂ для количественной оценки эквивалентности профилей растворения можно использовать модельно-зависимые и модельно-независимые методы, которые лишены перечисленных недостатков и которые будут более статистически корректны, а их использование возможно обосновать: фактор различия f₁, функция распределения Вейбулла, сравнение степеней высвобождения в разных временных точках по t-критерию Стьюдента. Недостатком данных моделей является их эмпирический характер, который ставит под сомнение возможность применения таких методов. В настоящее время широкое обсуждение получил многомерный анализ, который можно использовать для сравнения сходства профилей растворения с предположением, что данные имеют нормальное распределение. Наиболее распространенными методами для проверки схожести профилей растворения для высоко вариабельных лекарственных препаратов являются: использование расстояния Махаланобиса и метод bootstrap для f₂. Например, EMA подробно разъясняет пригодность расстояния Махаланобиса для оценки сходства профилей растворения лекарственных препаратов, а также подчеркивает важность доверительных интервалов для количественной оценки неопределенности вокруг выбранного показателя. Методология bootstrap не дает ясного представления о возможности ее применения при работе с факторами сходимости профилей f₂, получающихся в результате СТКР лекарственных препаратов с неполным высвобождением, в частности, при исследованиях в биорелевантных средах. Функция «T2EQ», основанная на расстоянии Махаланобиса для высоко вариабельных лекарственных препаратов (по Хоффелдеру), на практике дает неоднозначные результаты.

Заключение. Тема количественной статистической оценки эквивалентности профилей растворения требует дальнейшего обсуждения, поскольку по ряду объективных признаков фактор сходимости морально устарел и, в ряде случаев, не может быть адекватно применим. Использование современных статистических инструментов в данный момент не имеет нормативного подтверждения регулирующих органов. В существующих научных публикациях описаны некоторые статистические методы, которые сравнивались по своей конструкции и эффективности. Необходимо разработать четкий план (decision tree) проведения выбора статистического метода процедуры оценки эквивалентности профилей растворения.

1. Decision of the Council of the Eurasian Economic Commission dated November 3, 2016, No. 85 «On approval of the Rules for conducting studies of bioequivalence of drugs within the framework of the Eurasian Economic Union». Available at: https://docs.eaeunion.org/ria/ru-ru/0121136/ria_30062015_att.pdf (accessed 04.04.2019) (in Russ.).

2. Guidelines for the examination of medicines. T. I. – M.: Grif and K. 2013: 328, chapter 7 (in Russ.).

3. Guidance on the Investigation of Bioequivalence. European Medicines Agency (EMA). Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). 2010.

4. FDA U. S. Guidance for industry: bioanalytical method validation. US Department of Health and Human Services. Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Center for Veterinary Medicine (CV). 2001.

5. Costa P., Lobo J. M. S. Modeling and comparison of dissolution profiles. European journal of pharmaceutical sciences. 2001; 13(2): 123–133.

6. Wellek S. Testing statistical hypotheses of equivalence and noninferiority. CRC Press. 2010.

7. Hoffelder T. Highly variable dissolution profiles: comparison of Т²-test for equivalence and f2 based methods. Pharmind. 2016; 78(4): 587–592.

8. Question and answer on the adequacy of the Mahalanobis distance to assess the comparability of drug dissolution profiles. Available at: https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientificguideline/question-answer-adequacy-mahalanobis-distance-assesscomparability-drug-dissolution-profiles_en.pdf.

9. Chorny A., Savyak R., Kondratov S. Development of a bootstrapmodel for determining the release of medicinal preparations in the human organism. Eastern-European Journal of Enterprise Technologies. 2017; 3(6): 43–49 (in Ukraine).

10. Hoffelder T. Comparison of Dissolution Profiles: A Statistician’s Perspective. Therapeutic innovation & regulatory science. 2018: 52(4): 423–429.

11. Hoffelder T., Gössl R., Wellek S. Multivariate equivalence tests for use in pharmaceutical development. Journal of biopharmaceutical statistics. 2015; 25(3): 417–437.

12. Diaz D. A. et al. Dissolution similarity requirements: how similar or dissimilar are the global regulatory expectations? The AAPS journal. 2016; 18(1): 15–22.

13. Zheng Y. et al. Rational Statistical Analysis Practice in Dissolution Profile Comparison for Product Quality Assessment of Similarity through Real Case Studies. AAPS poster session. San Diego, CA. 2017.