Интерполимерные комплексы на основе Eudragit^® EPO/Eudragit^® S100 как перспективные носители для пероральных систем контролируемой доставки

Введение. На сегодняшний день доказана возможность получения интерполимерных комплексов (ИПК) на основе полианионных типов полимеров Eudragit^®, Carbopol^®, пектина, каррагинана и альгинат натрия с поликатионами - Eudragit^® EPO, Eudragit^® RS/RL или хитозаном, стабилизированных, как известно, ионными типами связей. В то же время показана и возможность получения, а также перспективы использования ИПК на основе двух химически комплементарных сополимеров Eudragit^®, в основе которых лежат не только электростатические, но и донорно-акцепторные типы взаимодействия. Доказано, что поликомплексы с участием сополимеров Eudragit^® являются перспективными носителями для систем доставки (СД) активных фармацевтических ингредиентов (АФИ) в различные отделы желудочно-кишечного тракта (ЖКТ): ротовая полость (диспергируемые в полости рта и трансбуккальные СД), желудок (гастроретентивные СД), а также толстый кишечник (колон-специфичные СД).

Цель. Исследование интерполимерных комплексов на основе пары сополимеров Eudragit^® EPO и Eudragit^® S100, полученных в среде различных органических растворителей [этилового спирта и смеси изопропанол-ацетон (в соотношении 60:40 по объему)] с позиции применения их в пероральных матричных системах доставки АФИ.

Материалы и методы. Синтез ИПК на основе сополимеров Eudragit^® осуществляли в среде органических растворителей [этиловый спирт или смесь изопропанол-ацетон (в соотношении 60:40 по объему)]. Структурные особенности полученных поликомплексов оценивали методом ИК-спектроскопии на приборе Nicolet iS5 с приставкой однократного НПВО Smart iTR (Thermo Scientific, США) и дифференциальной сканирующей калориметрии с моделируемой температурой (мДСК) на приборе Discovery™ DSC (TA Instruments, США). Состав определяли с использованием метода элементного органического анализа на приборе Thermo Flash 2000 CHNS/O (Thermo Fisher Scientific, Великобритания). Набухающую способность матриц, полученных на основе синтезированных ИПК, оценивали в буферных средах со значениями рН, имитирующих рН различных отделов ЖКТ: 1,2; 5,8; 6,8 и 7,4. Оценка высвобождения теофиллина (ТФ) и диклофенака натрия (ДН) проводилась в течение 7 часов на приборе ERWEKA DFZ II «Проточная ячейка» (ERWEKA GmbH, Германия) в тех же буферных средах, имитирующих рН различных отделов ЖКТ, что и при изучении набухающей способности поликомплексных матриц.

Результаты и обсуждение. Все полученные ИПК характеризуются избытком Eudragit^® S100 в своем составе. Полученные ИПК стабилизированы кооперативной системой ионных и водородных связей. ДСК-термограммы образцов ИПК характеризуются наличием единственной температуры стеклования (Тс), что подтверждает отсутствие в их составе примесей свободных сополимеров. При этом увеличение содержания Eudragit^® S100 в составе ИПК приводит и к увеличению значений температур стеклования поликомплексов. Матрицы на основе ИПК-1 распались в течение первых 15 минут эксперимента в среде с рН 1,2, в то время как матрицы на основе остальных образцов ИПК сохраняют свою форму в течение 7 часов и характеризуются рН-независимым набуханием. Высвобождение ТФ из поликомплексных матриц является диффузионно-контролируемым и происходит в соответствии с законом Фика (ИПК-2, ИПК-4 и ИПК-6) или же может быть охарактеризовано как «аномальный транспорт» (ИПК-1, ИПК-3 и ИПК-5) и определяется контролируемо-набухающими способностями поликомплексных матриц. Высвобождение ДН, напротив, происходит по Super Case II транспортному механизму, что соответствует механизму поверхностной эрозии матриц.

Заключение. Полученные интерполимерные комплексы Eudragit^® EPO/Eudragit^® S100 являются перспективными носителями в матричных пероральных системах контролируемой доставки АФИ, обеспечивая пролонгированное высвобождение веществ I класса БКС (ТФ), зависящее от скорости диффузии АФИ из набухшей матрицы, и замедленное высвобождение веществ II класса БКС (ДН), контролируемое процессами поверхностной эрозии матрицы.

интерполимерные комплексы, Eudragit®, диклофенак натрия, теофиллин, пероральная доставка, контролируемая доставка активных фармацевтических ингредиентов

1. Patra Ch. N., Priya R., Swain S., Jena G. K., Panigrahi K. C., Ghose D. Pharmaceutical significance of Eudragit: A review. Future Journal of Pharmaceutical Sciences. 2017;3(1):33-45. Doi: 10.1016/j.fjps.2017.02.001.

2. Gallardo D., Skalsky B., Kleinebudde P. Controlled release solid dosage forms using combinations of (meth)acrylate copolymer. Pharmaceutical Development Technology. 2008;13:413-423. Doi: 10.1080/10837450802202098.

3. Мустафин Р. И. Интерполимерные сочетания химически комплементарных типов сополимеров Eudragit® как новое направление в создании пероральных систем доставки и лекарственных форм с модифицированным высвобождением. Химико-фармацевтический журнал. 2011;45(5):28-39. Doi: 10.30906/0023-1134-2011-45-5-28-39.

4. Moustafine R. I., Bobyleva V. L., Bukhovets A. V., Garipova V. R., Kabanova T. V., Kemenova V.A ., Van den Mooter G. Structural transformations during swelling of polycomplex matrices based on countercharged (meth)acrylate copolymers (Eudragit® EPO/Eudragit® L100-55). Journal of Pharmaceutical Sciences. 2011;100:874-885. Doi: 10.1002/jps.22320.

5. Moustafine R. I., Bukhovets A. V., Sitenkov A. Y., Kemenova V. A., Rombaut P., Van den Mooter G. Eudragit® EPO as a complementary material for designing oral drug delivery systems with controlled release properties: comparative evaluation of new interpolyelectrolyte complexes with countercharged Eudragit® L100 copolymers. Molecular Pharmaceutics. 2013;10(7):2630-2641. Doi: 10.1021/mp4000635.

6. Mustafin R. I., Bukhovets A. V., Sitenkov A. Yu., Garipova V. R, Kemenova V. A., Rombaut P., Van den Mooter G. Synthesis and characterization of a new carrier based on Eudragit® EPO/S100 interpolyelectrolyte complex for controlled colon-specific drug delivery. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2011;45:568-574. Doi: 10.1007/s11094-011-0681-0.

7. Мустафин Р. И., Кабанова Т. В., Семина И. И., Буховец А. В., Гарипова В. Р., Шиловская Е. В., Насибуллин Ш. Ф., Ситенков А. В., Казакова Р. Р., Кеменова В.А. Биофармацевтическая оценка поликомплексной матричной системы доставки в толстый отдел кишечника на основе Carbomer 940/Eudragit® EPO. Химико-фармацевтический журнал. 2011;45(8):41-44. Doi: 10.30906/0023-1134-2011-45-8-41-44.

8. Moustafine R. I., Salachova A. R., Frolova E. S., Kemenova V. A., Van den Mooter G. Interpolyelectrolyte complexes of Eudragit® EPO with sodium alginate as potential carriers for colonic drug delivery: monitoring of structural transformation and composition changes during swellability and release evaluating. Drug Development and Industrial Pharmacy. 2009;35:1439-1451. Doi: 10.3109/03639040902988574.

9. Sepulveda-Rivas S., Fritz H. F., Valenzuela C., Santiviago C. A., Morales J. O. Development of Novel EE/Alginate Polyelectrolyte Complex Nanoparticles for Lysozyme Delivery: Physicochemical Properties and In Vitro Safety. Pharmaceutics. 2019;11:103. Doi: 10.3390/pharmaceutics11030103.

10. Wulff R., Leopold C. S. Coatings from blends of Eudragit® RL and L55: A novel approach in pH-controlled drug release. International Journal of Pharmaceutics. 2014;476:78-87. Doi: 10.1016/j.ijpharm.2014.09.023.

11. Khuathan N., Pongjanyakul T. Modification of quanternary polymethacrylate film using sodium alginate: Film characterization and drug permeability. International Journal of Pharmaceutics. 2014;460:63-72. Doi: 10.1016/j.ijpharm.2013.10.050.

12. Semde R., Amighi K., Pierre D., Devleeschouwer M.J., Moёs A. J. Leaching of pectin from mixed pectin/insoluble polymer films intended for colonic drug delivery. International Journal of Pharmaceutics. 1998;174:233-241 . Doi: 10.1016/S0378-5173(98)00269-5.

13. Lefnaouri S., Moulai-Mostefa N. Polyelectrolyte complex based on carboxymethyl-kappa-carrageenan and Eudragit RL 30D as prospective carriers for sustained drug delivery. Chemical Engineering Research and Design. 2015;97:165-174. Doi: 10.1016/j.cherd.2014.12.006.

14. Moustafine R. I., Margulis E. B., Sibgatullina L. F., Kemenova V. A., Van den Mooter G. Comparative evaluation of interpolyelectrolyte complexes of Chitosan with Eudragit® L100 and Eudragit® L100-55 as potential carriers for oral controlled drug delivery. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 2008;70:215-225. Doi: 10.1016/j.ejpb.2008.04.008.

15. Мустафин Р. И., Семина И. И., Гарипова В. Р., Буховец А. В., Ситенков А. В., Салахова А. Р., Gennari C. G. M., Cilurzo F. Сравнительное исследование поликомплексов на основе Carbopol® и противоположно заряженных полиэлектролитов как новых систем пероральной доставки. Химико-фармацевтический журнал. 2015;49(1):3-8. Doi: 10.30906/0023-1134-2015-49-1-3-8.

16. Garipova V. R., Gennari C. G. M., Selmin F., Cilurzo F., Moustafine R. I. Mucoadhesive Interpolyelectrolyte Complexes for the Buccal Delivery of Clobetasol. Polymers. 2018; 10(2): 85. Doi: 10.3390/polym10010085.

17. Мустафин Р. И., Будников В. В., Абдуллина С. Г., Насибуллин Ш. Ф., Салеев Р. А. Поликомплексный носитель для трансбуккальной мукоадгезивной доставки метронидазола. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2020;2(9):81-88. Doi: 10.33380/2305-2066-2020-9-1-13-17.

18. Мустафин Р. И., Протасова А. А., Буховец А. В., Семина И. И. Исследование интерполимерных сочетаний на основе (мет)акрилатов в качестве перспективных носителей в поликомплексных системах для гастроретентивной доставки. Фармация. 2014;5:3-5.

19. Мустафин Р. И., Буховец А. В., Протасова А. А., Шайхрамова Р. Н., Ситенков А. Ю., Семина И. И. Сравнительное исследование поликомплексных систем для гастроретентивной доставки метформина. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2015;1(10):48-50.

20. Гордеева Д. С., Ситенкова (Буховец) А. В., Мустафин Р. И. Интерпо-лиэлектролитные комплексы на основе сополимеров Eudragit® как носители для систем биоадгезивной гастроретентивной доставки метронидазола. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2020;2(9):72-76. Doi: 10.33380/2305-2066-2020-92-72-76.

21. Bukhovets A. V., Fotaki N., Khutoryanskiy V. V., Moustafine, R. I. Interpolymer complexes of Eudragit® copolymers as novel carriers for colon-specific drug delivery. Polymers. 2020;12:1459. Doi: 10.3390/polym12071459.

22. Мустафин Р. И., Ситенкова A. В., Ситенков A. Ю., Семина И. И. Интерполимерный носитель для пероральных систем контролируемой доставки активных фармацевтических ингредиентов. Патент РФ № 2725879 (заявл. 26.07.2018; опубл. 7.07.2020, бюл. № 19).

23. Amidon G. L., Lennerns H., Shah V. P., Crison J. R. Theoretical Basis for a Biopharmaceutics Drug Classification: The Correlation of In Vitro Drug Product Dissolution and In Vivo Bioavailability. Pharmaceutical Research. 1995;12(3):413-420. Doi: 10.1023/a:1016212804288.

24. Lorenzo-Lamoza M. L., Remunan-Lopez C., Vila-Jato J. L., Alonso M. J. Design of microencapsulated chitosan microspheres for colonic drug delivery. Journal of Controlled Release. 1998;52:109-118. Doi: 10.1016/S0168-3659(97)00203-4.

25. Korsmeyer R. W., Gurny R., Docler E., Buri P., Peppas N. A. Mechanisms of solute release from porous hydrophilic polymers. International Journal of Pharmaceutics. 1983;15:25-35. Doi: 10.1016/0378-5173(83)90064-9.