TOPAZ-1 — первое исследование III фазы, показавшее улучшение выживаемости при применении комбинированной иммунотерапии для этого заболевания.

Результаты исследования III фазы TOPAZ-1 показали, что препарат дурвалумаб компании «АстраЗенека» в комбинации со стандартной химиотерапией (ХТ) обеспечивает статистически и клинически значимое улучшение общей выживаемости (ОВ) и выживаемости без прогрессирования (ВБП) по сравнению с применением только химиотерапии в качестве терапии первой линии у пациентов с распространенным раком желчевыводящей системы (РЖС).

РЖС – это группа редких и агрессивных видов рака, которые возникают в желчных протоках и желчном пузыре^1,2. РЖС ежегодно диагностируют приблизительно у 210 000 человек во всем мире и 4 000 в России^3-6. Прогноз заболевания неблагоприятный: лишь 5–15 % всех пациентов с РЖС остаются живы через пять лет после постановки диагноза⁷. 

Главный исследователь в исследовании III фазы TOPAZ-1 До-Юн О (Do-Youn Oh), MD, PhD, заявила: «На фоне последнего десятилетия, когда прогресс в терапии распространенного рака желчевыводящей системы был минимальным, результаты исследования TOPAZ-1 стали выдающимся достижением, новой надеждой для наших пациентов. Мы узнали, что комбинирование дурвалумаба с ХТ значительно увеличивает выживаемость по сравнению только с ХТ, к тому же у такого метода лечения благоприятный профиль безопасности. Комбинированная терапия дает надежду всем пациентам с плохим прогнозом и может кардинальным образом изменить основные подходы к лечению заболевания».

Исполнительный вице-президент и руководитель подразделения исследований и разработок в области онкологии компании «АстраЗенека» Сьюзен Гэлбрейт (Susan Galbraith) отметила: «Результаты исследования TOPAZ-1 позволяют по-новому взглянуть на терапию распространенного РЖС. Мы наблюдаем положительный сдвиг в общей выживаемости: каждый четвёртый пациент, получавший комбинацию дурвалумаба и ХТ, остается жив спустя 2 года, а при обычной ХТ - каждый десятый пациент. Комбинация дурвалумаба и химиотерапии может стать основой нового стандарта лечения, и мы намерены и дальше разрабатывать инновационные подходы в терапии онкологических заболеваний желудочно-кишечного тракта с наиболее неблагоприятным течением».

Как показывает предварительно заданный промежуточный анализ, у пациентов, получавших дурвалумаб в комбинации со стандартной ХТ, наблюдалось снижение риска смерти на 20 % по сравнению с обычной ХТ. Медиана ОВ составила 12,8 месяца по сравнению с 11,5 месяца у пациентов, получавших только ХТ. 

Результаты также указывают на снижение риска прогрессирования заболевания или смерти на 25% у пациентов, получавших дурвалумаб совместно с ХТ^*. Медиана ВБП составила 7,2 месяца для комбинированной терапии и 5,7 месяца при применении только ХТ. У пациентов, получавших комбинацию дурвалумаба и ХТ, частота объективного ответа на лечение (ЧОО) составила 26,7 %, в то время как у пациентов, получавших только ХТ, она равнялась 18,7 %.

По сравнению с проведением только ХТ применение дурвалумаба совместно с ХТ не привело к увеличению частоты прекращения лечения из-за нежелательных явлений (НЯ). НЯ 3-й или 4-й степени, связанные с лечением, отмечались у 62,7 % пациентов, получавших дурвалумаб совместно с ХТ, и у 64,9 % пациентов, получавших только ХТ. Связанные с лечением НЯ привели к прекращению терапии среди 8,9 % пациентов, получавших комбинированную терапию, по сравнению с 11,4 % пациентов, получавших только химиотерапию.

В декабре 2020 года в США дурвалумабу был присвоен статус орфанного препарата для лечения РЖС. В октябре 2021 г. Независимый комитет по мониторингу данных рекомендовал при промежуточном анализе рассматривать демаскированные данные III фазы исследования TOPAZ-1 ввиду очевидной эффективности комбинации дурвалумаба с ХТ.

*  согласно отношению рисков [ОР], равному 0,80; доверительный интервал [ДИ] 95 %; 0,66—0,97; двустороннее значение p = 0,021

** согласно отношению рисков [ОР], равному 0,80; доверительный интервал [ДИ] 95 %; 0,66—0,97; двустороннее значение p = 0,021

О компании «АстраЗенека»

«АстраЗенека» является международной научно-ориентированной биофармацевтической компанией, нацеленной на исследование, разработку и вывод на рынок рецептурных препаратов преимущественно в таких терапевтических областях, как онкология, кардиология, нефрология, метаболизм, респираторные и аутоиммунные заболевания. Компания «АстраЗенека», базирующаяся в Кембридже (Великобритания), представлена более чем в 100 странах мира, а ее инновационные препараты используют миллионы пациентов во всем мире. Посетить веб-сайт компании можно по адресу: https://www.astrazeneca.ru/  

Приложение

Резюме результатов оценки эффективностиⁱ:

1. Анализ проводился при зрелости данных 62 %.
2. Сбор данных по ОВ, оцениваемой исследователем, прекращен 11 августа 2021 г.

• Медиана периода наблюдения за цензурированными пациентами на дату прекращения сбора данных (ПСД): 13,7 месяца (диапазон 0,4–27,2) для дурвалумаб + химиотерапия, 12,6 месяца (диапазон 0,7–26,0) для стандартной химиотерапии.

1. Сбор данных по ВБП, оцениваемой исследователем, прекращен 11 августа 2021 г.
2. Медиана периода наблюдения за цензурированными пациентами на дату прекращения сбора данных (ПСД): 9,2 месяца (диапазон 0,0–24,0) для дурвалумаб+ химиотерапия, 6,9 месяца (диапазон 0,0–20,4) для стандартной химиотерапии.

Рак желчевыводящей системы

Рак желчевыводящей системы (РЖС) — это группа редких и агрессивных видов рака желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые развиваются в клетках желчных протоков (холангиокарцинома), желчного пузыря или фатерова сосочка (где желчный проток и проток поджелудочной железы соединяются с тонкой кишкой)^1,2. 

Холангиокарцинома чаще встречается в Китае и Таиланде, но заболеваемость в западных странах также растет^1,7. Рак желчного пузыря чаще встречается в некоторых регионах Южной Америки, Индии и Японии⁸.

За исключением рака фатерова сосочка, ранняя стадия РЖС часто протекает бессимптомно, и поэтому большинство новых случаев РЖС диагностируют на поздней стадии, когда возможности лечения ограничены, а прогноз оказывается неблагоприятным^9-11.

Исследование TOPAZ-1

TOPAZ-1 — это рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое международное исследование III фазы по изучению дурвалумаба в комбинации с химиотерапией (гемцитабин + цисплатин) по сравнению с плацебо в комбинации с химиотерапией в качестве терапии первой линии. В исследование включено 685 пациентов с нерезектабельным распространенным или метастатическим РЖС, включая внутрипеченочную и внепеченочную холангиокарциному и рак желчного пузыря (за исключением рака фатерова сосочка).

Первичной конечной точкой является общая выживаемость, а ключевые вторичные конечные точки включают выживаемость без прогрессирования, частоту объективного ответа и показатели безопасности. Исследование проводилось в более чем 105 центрах в 17 странах, включая Россию, США, Европу, Южную Америку и несколько стран Азии, в числе которых Южная Корея, Таиланд, Япония, Тайвань и Китай.

Дурвалумаб

Дурвалумаб — это человеческое моноклональное антитело, которое связывается с белком PD-L1 и блокирует взаимодействие PD-L1 с белками PD-1 и CD80, противодействуя уклонению опухоли от иммунной системы и усиливая иммунный ответ.

С момента первой регистрации в мае 2017 г. лечение дурвалумабом прошли более 100 тысяч пациентов по всему миру.

В России дурвалумаб зарегистрирован в показаниях:

• Нерезектабельный местнораспространенный немелкоклеточный рак легкого у взрослых пациентов, у которых не выявлено прогрессирование заболевания после химиолучевой терапии на основе препаратов платины.
• Первая линия терапии распространенного мелкоклеточного рака легкого в комбинации с этопозидом и карбоплатином или цисплатином.

В рамках обширной программы исследований применение дурвалумаба изучается в виде монотерапии и в комбинациях с другими противоопухолевыми препаратами у пациентов с МРЛ, НМРЛ, раком мочевого пузыря, некоторыми видами опухолей ЖКТ, раком шейки матки, яичника, эндометрия и другими солидными опухолями.

С 2021 года препарат входит в перечень ЖНВЛП.

Опыт компании «АстраЗенека» в лечении рака ЖКТ

Компания «АстраЗенека» проводит обширную программу разработок в области лечения злокачественных опухолей ЖКТ на основе ряда лекарственных препаратов, направленных на различные типы опухолей и стадии заболевания. В 2020 г. на долю онкологических заболеваний ЖКТ пришлось около 5,1 млн новых случаев развития рака, которые унесли жизни примерно 3,6 млн человек во всем мире¹². В России в 2020 году было зарегистрировано примерно 90 000 новых случаев онкологических заболеваний ЖКТ¹³.

В рамках программы исследований «АстраЗенека» стремится улучшить результаты лечения РЖС, рака желудка, печени, пищевода, поджелудочной железы, толстой и прямой кишки.

Изучается применение дурвалумаба в комбинациях для лечения рака печени, РЖС, рака пищевода и желудка в рамках обширной программы клинических исследований, охватывающей все стадии заболеваний от ранних до поздних.

Компания «АстраЗенека» ведет работы по изучению потенциала препарата трастузумаб дерукстекан, конъюгата антитела к HER2 с лекарственным препаратом, при колоректальном раке и раке желудка — двух наиболее распространенных формах рака ЖКТ. Трастузумаб дерукстекан разработан и выведен на рынок компанией «АстраЗенека» совместно с «Дайити Санкё».

Олапариб — первый представитель класса ингибиторов PARP, который изучается в рамках обширной программы клинических испытаний при различных типах опухолей ЖКТ, включая рак поджелудочной железы и колоректальный рак. Олапариб разрабатывается и выводится на рынок в сотрудничестве с компанией «МСД» («Мерк энд Ко., Инк.» в США и Канаде).

Опыт компании «АстраЗенека» в иммунотерапии

Иммунотерапия представляет собой терапевтический подход, направленный на стимулирование противоопухолевой активности иммунной системы организма. Линейка онкоиммунологических (ОИ) препаратов компании представлена иммунотерапевтическими препаратами, цель которых — преодолеть подавление противоопухолевого иммунного ответа. Компания «АстраЗенека» инвестирует средства в разработку ОИ препаратов, которые обеспечивают длительную выживаемость новых групп пациентов с опухолями разных типов.

Компания проводит полноценную программу клинических исследований, которая включает изучение дурвалумаба в качестве монотерапии и в комбинации с тремелимумабом и другими новыми антителами при разных типах опухолей, стадиях заболевания и линиях терапии, используя по возможности биомаркер PD-L1 для выбора наилучшего потенциального варианта терапии для пациента.

Кроме того, возможность сочетания ОИ препаратов компании с лучевой терапией, химиотерапией и низкомолекулярными препаратами таргетной терапии из линейки препаратов для лечения онкологических заболеваний компании «АстраЗенека» и ее партнеров по исследованиям создает новые варианты лечения широкого ряда опухолей.

О работе компании «АстраЗенека» в области онкологии

Компания «АстраЗенека» совершает революцию в онкологии, стремясь к разработке препаратов для лечения любых форм рака, используя научные достижения для понимания природы рака во всех его проявлениях для создания, разработки и внедрения в практику революционных препаратов для пациентов.

Интересы компании сосредоточены на некоторых наиболее трудно поддающихся лечению формах рака. Именно благодаря постоянным инновациям компания «АстраЗенека» создала одну из наиболее разнообразных линеек препаратов, которые могут ускорить изменения в клинической практике и преобразить опыт пациентов.

Компания «АстраЗенека» стремится переосмыслить лечение онкологических заболеваний и однажды исключить рак из числа смертельных заболеваний.

Список источников:

 Marcano-Bonilla L, et al. Biliary tract cancers: epidemiology, molecular pathogenesis and genetic risk associations. CCO. 2016;5(5).

1. ESMO. What is Biliary Tract Cancer. Доступно по ссылке: https://www.esmo.org/content/download/266801/5310983/1/EN-Biliary-Tract-Cancer-Guide-for-Patients.pdf. По состоянию на январь 2022 г.

3. Siegel R, et al. Cancer Statistics. CA Cancer J Clin. 2020; 70: 7-30.
4. Nakachi K, et al. A randomized Phase III trial of adjuvant S1 therapy vs. observation alone in resected biliary tract cancer: Japan Clinical Oncology Group Study (JCOG1202, ASCOT). Japanese Journal of Clinical Oncology. 2018; 48(4): 392-395.
5. GBD 2017 Disease and Injury Incidence and Prevalence Collaborators. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 354 diseases and injuries for 195 countries and territories, 1990-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet. 2018;392(10159):1789-1858.
6. Turkes F, et al. Contemporary Tailored Oncology Treatment of Biliary Tract Cancers. Gastroenterol Res Pract. 2019; 2019:7698786.
7. Rawla P, et al. Epidemiology of gallbladder cancer. Clin Exp Hepatol. 2019; 5(2): 93-102.
8. 9. Banales JM, et al. Cholangiocarcinoma 2020: the next horizon in mechanisms and management. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology. 2020; 17: 557-588.
9. Mehrotra B. Gallbladder cancer: Epidemiology, risk factors, clinical features, and diagnosis. Доступно по ссылке: https://www.uptodate.com/contents/gallbladder-cancer-epidemiology-risk-factors-clinical-features-and-diagnosis. По состоянию на январь 2022 г.
10. He XD, et al. Association of metabolic syndromes and risk factors with ampullary tumors development: A case-control study in China. World J Gastroenterol. 2014; 20(28): 9541–9548.
11. WHO. World Cancer Fact Sheet. Доступно по ссылке: https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/900-world-fact-sheets.pdf. По состоянию на январь 2022 г.

13. Каприн, А. Д., Старинский, В. В. & Шахзадова, А. О. Злокачественные Новообразования В России В 2020 Году (Заболеваемость И Смертность). (МНИОИ им. П.А. Герцена, филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2021).