На ежегодном конгрессе Американского общества клинической онкологии (ASCO) компания «АстраЗенека» представила убедительные данные по новым направлениям лечения онкологических заболеваний для препаратов трастузумаб дерукстекан и акалабрутиниб.

Трастузумаб дерукстекан

Результаты клинического исследования III фазы DESTINY-Breast04 показали, что трастузумаб дерукстекан превосходит стандартную химиотерапию по выбору врача и обеспечивает клинически значимое улучшение выживаемости без прогрессирования заболевания (ВБП) и общей выживаемости (ОВ) у ранее получавших лечение пациентов с неоперабельным и/или метастатическим раком молочной железы (РМЖ) с низким уровнем экспрессии HER2 (статус HER2-low) независимо от статуса гормональных рецепторов. Результаты исследования опубликованы в журнале The New England Journal of Medicine.

Трастузумаб дерукстекан представляет собой конъюгат, состоящий из моноклональнольного антитета, таргетно воздействующего на рецептор HER2, и цитотоксического компонента ингибитора топоизомеразы I. Препарат разработан и выведен на рынок совместно компаниями «АстраЗенека» и «Даичи Санкё».

В исследовании достигнута первичная конечная точка. На фоне применения препарата                     трастузумаб дерукстекан показано снижение риска прогрессирования заболевания или смерти на 49 % по сравнению с химиотерапией по выбору врача у пациентов с HER2-слабоположительным метастатическим раком молочной железы с HR-положительным статусом. Согласно независимой заслепленной центральной экспертной оценке (blinded independent central review – BICR), у пациентов, получавших трастузумаб дерукстекан, медиана ВБП составила 10,1 месяца по сравнению с 5,4 месяцами при химиотерапии.

Результаты также продемонстрировали снижение риска смерти при применении трастузумаба дерукстекана на 36 % по сравнению с химиотерапией у пациентов с HR-положительным статусом; при этом медиана ОВ при применении трастузумаба дерукстекана составила 23,9 месяца по сравнению с 17,5 месяцами при применении химиотерапии, что означает достижение ключевой вторичной конечной точки исследования.

Кроме того, данные продемонстрировали стабильную эффективность трастузумаба дерукстекана в общей популяции пациентов исследования с HER2-слабоположительным метастатическим раком молочной железы вне зависимости от HR и при разных уровнях экспрессии HER2. При анализе ключевой вторичной конечной точки ВБП по BICR у всех пациентов, включенных в исследование, при сравнении терапии трастузумабом дерукстеканом и химиотерапии наблюдалось снижение риска прогрессирования заболевания или смерти на 50 %. Результаты также продемонстрировали снижение риска смерти при применении трастузумаба дерукстекана на 36 % по сравнению с химиотерапией; при этом медиана ОВ для трастузумаба дерукстекана составила 23,4 месяца по сравнению с 16,8 месяца для химиотерапии.

Медицинский онколог, главный исследователь DESTINY-Breast04 Шану Моди сообщила: «Результаты исследования DESTINY-Breast04 впервые показали, что таргетная анти-HER2 терапия может улучшить выживаемость пациентов с низкой экспрессией HER2. Это указывает на необходимость пересмотра способа классификации пациентов с метастатическим раком молочной железы. Эффективность трастузумаба дерукстекана также увеличивает вероятность установления нового стандарта терапии для более чем половины всех больных раком молочной железы, которые в настоящее время классифицируются как имеющие HER2-отрицательное заболевание, но на самом деле имеют опухоли с низкой экспрессией HER2».

Исполнительный вице-президент и руководитель подразделения исследований и разработок в области онкологии компании «АстраЗенека» Сьюзен Гэлбрейт отметила: «Представленные результаты исследования трастузумаба дерукстекана знаменуют переломный момент, который может привести к изменению методов лечения форм рака, где HER2-рецепторы являются мишенью терапии. Результаты исследования DESTINY-Breast04 подтверждают обоснованность воздействия на HER2 при низком уровне экспрессии, поскольку трастузумаб дерукстекан вдвое снижал риск прогрессирования заболевания или смерти и более чем на треть снижал риск смерти у всех пациентов в исследовании. Теперь нам необходимо разработать новые методы классификации и лечения метастатического рака молочной железы для обеспечения эффективной диагностики и лечения таких пациентов».

В поисковом анализе данных пациентов с HR-отрицательным заболеванием медиана ВБП составила 8,5 месяца при лечении трастузумабом дерукстеканом по сравнению с 2,9 месяцами при химиотерапии, а медиана ОВ составила 18,2 месяца при лечении трастузумабом дерукстеканом по сравнению с 8,3 месяцами при химиотерапии.

Профиль безопасности трастузумаба дерукстекана соответствовал данным предыдущих клинических исследованиях препарата. Новых сигналов по безопасности выявлено не было. Наиболее частыми нежелательными явлениями 3 степени тяжести и выше, возникшими во время лечения, были нейтропения (13,7 %), анемия (8,1 %), повышенная утомляемость (7,5 %), лейкопения (6,5 %), тромбоцитопения (5,1 %) и тошнота (4,6 %).

Частота случаев развития интерстициальной болезни легких (ИБЛ) или пневмонита была сходной с частотой, зарегистрированной в исследованиях с назначением трастузумаба дерукстекана на поздних линиях терапии при HER2-положительном метастатическом раке молочной железы, при этом частота случаев ИБЛ пятой степени, по данным оценки независимым экспертным комитетом, была более низкой.

Акалабрутиниб

Результаты исследования III фазы ELEVATE-TN продемонстрировали, что акалабрутиниб как в комбинированной терапии, так и в качестве монотерапии сохраняет статистически значимое преимущество с точки зрения выживаемости без прогрессирования заболевания при хроническом лимфолейкозе (ХЛЛ) по сравнению с хлорамбуцилом в комбинации с обинутузумабом при медиане продолжительности наблюдения около пяти лет. Профиль безопасности и переносимости в этом анализе соответствовал известному профилю акалабрутиниба¹².

Результаты также показали более продолжительную общую выживаемость при применении акалабрутиниба в комбинации с обинутузумабом по сравнению с хлорамбуцилом в комбинации с обинутузумабом у взрослых пациентов с ХЛЛ, ранее не получавших лечения¹². ХЛЛ является наиболее распространенным типом лейкоза у взрослых: в 2019 году во всем мире было диагностировано более 100 000 случаев¹³.

При медиане продолжительности наблюдения 58,2 месяца применение акалабрутиниба в комбинации с обинутузумабом снижало риск прогрессирования заболевания или смерти на 89 %, а применение в качестве монотерапии — на 79 % по сравнению с хлорамбуцилом в комбинации с обинутузумабом¹². Данные по ОВ являются незрелыми: ни в одной из групп лечения медиана еще не была достигнута¹². Относительный риск смерти в группе лечения акалабрутинибом в комбинации с обинутузумабом был ниже на 45 %¹². По оценкам, 90 % пациентов, получавших комбинированную терапию с акалабрутинибом, были живы через пять лет по сравнению с 84 % пациентов, получавших монотерапию акалабрутинибом, и 82 % пациентов, получавших комбинацию хлорамбуцила с обинутузумабом¹².

На основании данных последующего наблюдения в рамках исследования ASCEND III фазы у взрослых пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ХЛЛ было показано устойчивое улучшение ВБП по оценке исследователя в течение четырех лет при применении акалабрутиниба по сравнению с терапией по выбору исследователя (ритуксимабом в комбинации с иделалисибом [IdR] или бендамустином [BR])¹⁴. Через 42 месяца около 62 % пациентов, получавших акалабрутиниб, были живы и не имели прогрессирования заболевания по сравнению с 19 % пациентов, получавших IdR/BR¹⁴. Медиана продолжительности последующего наблюдения в группе акалабрутиниба составила 46,5 месяца, а в группе IdR/BR — 45,3 месяца¹⁴. Безопасность и переносимость акалабрутиниба в исследованиях ELEVATE-TN и ASCEND соответствовали ранее полученным данным. Новых сигналов безопасности выявлено не было^12,14.

Главный исследователь ELEVATE-TN Джефф П. Шарман сообщил: «Данные исследования ELEVATE-TN, полученные за практически пять лет, подтверждают мои собственные клинические наблюдения и придают лечащим врачам дополнительную уверенность при назначении терапии. Пациенты с хроническим лимфолейкозом часто получают лечение в течение многих лет, поэтому при планировании терапии врачи уделяют особое внимание долгосрочной эффективности и переносимости. Полученные в исследовании данные свидетельствуют о том, что акалабрутиниб в комбинации с обинутузумабом увеличивал продолжительность жизни у пациентов, ранее не получавших лечения, по сравнению с комбинацией хлорамбуцила и обинутузумаба и, в целом, продемонстрировал хорошую переносимость».

Старший вице-президент по исследованиям и разработкам в области гематологии компании «АстраЗенека» Анас Юнес заявил: «Мы стремимся предлагать эффективные и безопасные методы лечения пациентов с гематологическими заболеваниями. При хроническом лимфолейкозе это особенно важно в связи с хроническим характером патологии и вероятностью наличия у пациентов сопутствующих заболеваний. Совокупность полученных нами долгосрочных данных, представленных на съезде Американского общества клинической онкологии, показывает преимущества акалабрутиниба по эффективности и стабильный профиль безопасности препарата в ключевых клинических ситуациях, что дает пациентам и лечащим врачам больше вариантов терапии».

«АстраЗенека» продолжает исследования противоопухолевых препаратов «Имфинзи», «Тагриссо», «Линпарза» в ряде нозологий. Доклады по данным препаратам были также представлены в рамках ежегодного конгресса Американского общества клинической онкологии (ASCO).

О компании «АстраЗенека»

«АстраЗенека» (LSE/STO/Nasdaq: AZN) является международной научно-ориентированной биофармацевтической компанией, нацеленной на исследование, разработку и вывод на рынок рецептурных препаратов преимущественно в таких терапевтических областях, как онкология, кардиология, нефрология и метаболизм, респираторные и аутоиммунные заболевания. Компания «АстраЗенека», базирующаяся в Кембридже (Великобритания), представлена более чем в 100 странах мира, а ее инновационные препараты используют миллионы пациентов во всем мире. Следите за новостями компании на сайте astrazeneca.ru и Twitter @AstraZeneca.

Приложение:

РМЖ

Резюме результатов исследования DESTINY-Breast04

ОР — отношение рисков; ВБП — выживаемость без прогрессирования; ДИ — доверительный интервал; Н/О — не поддается оценке; ОВ — общая выживаемость; ПрО — продолжительность ответа; ЧКЗ — частота контроля заболевания; ЧКП — частота клинической пользы; ЧОО — частота объективного ответа на лечение.

ⁱДля первичной конечной точки (ВБП в когорте пациентов с HR-положительным заболеванием) и ключевых вторичных конечных точек (ВБП в общей популяции всех пациентов, ОВ в когорте пациентов с HR-положительным заболеванием и в общей популяции всех пациентов) статус HR основан на данных, полученных с использованием интерактивной системы веб-ответа и речевого ответа во время рандомизации, что включает неверно стратифицированных пациентов. Для других конечных точек статус HR основан на данных электронной системы сбора данных, скорректированных с учетом неверной стратификации.

ⁱⁱНа основании BICR

ⁱⁱⁱЧОО представляет собой (полный ответ + частичный ответ)

^ivЧКП представляет собой полный ответ + частичный ответ + стабилизацию заболевания (≥ 6 месяцев)

^vЧКЗ представляет собой (полный ответ + частичный ответ + стабилизацию заболевания)

О раке молочной железы и экспрессии HER2

Рак молочной железы является наиболее распространенным злокачественным новообразованием и одной из ведущих причин онкологической смертности во всем мире¹. В 2020 году было диагностировано более двух миллионов случаев рака молочной железы, что привело к примерно 685 000 случаев смерти пациентов по всему миру¹.

HER2 представляет собой тирозинкиназный рецептор т, который выполняет функцию фактора роста и  экспрессируется на поверхности клеток многих типов опухолей, включая рак легкого, молочной железы, желудка и колоректальный рак. HER2 является одним из множества биомаркеров, экспрессируемых опухолями молочной железы². В настоящее время экспрессия HER2 оценивается как положительная или отрицательная и определяется ИГХ методом, в ходе которого проводится определение количества рецепторов HER2 на поверхности опухолевых клеток, и/или с помощью методики ISH, позволяющей провести подсчет копий гена HER2 в опухолевых клетках^2,3. На текущий момент HER2-положительные опухоли определяются как ИГХ 3+ или ИГХ 2+/ISH+, а HER2-отрицательные опухоли — как ИГХ 0, ИГХ 1+ или ИГХ 2+/ISH-².

Примерно у половины больных раком молочной железы выявляется экспрессия HER2 на уровне ИГХ 1+ или ИГХ 2+ в сочетании с отрицательным результатом ISH, что в настоящее время не является показанием для проведения таргетной анти-HER2 терапии^4–7. Слабоположительная экспрессия HER2 выявляется как при HR-положительных, так и при HR-отрицательных опухолях⁸.

HER2тестирование  стандартно используется для определения подходящих вариантов лечения больных раком молочной железы. Воздействие на HER2 при более низком уровне экспрессии у таких пациентов может стать еще одним вариантом замедления прогрессирования заболевания и увеличения выживаемости⁹. В настоящее время пациенты с низкой экспрессией HER2 и HR-положительными опухолями имеют ограниченные возможности лечения после прогрессирования заболевания на фоне эндокринной (гормональной) терапии¹⁰. Для пациентов с HR-отрицательным заболеванием доступно несколько вариантов таргетной терапии¹¹.

Об исследовании DESTINY-Breast04

DESTINY-Breast04 — международное рандомизированное открытое регистрационное исследование III фазы для оценки эффективности и безопасности трастузумаба дерукстекана (5,4 мг/кг) по сравнению с химиотерапией по выбору врача (капецитабин, эрибулин, гемцитабин, паклитаксел или наб-паклитаксел) у пациентов с HR-положительным или HR-отрицательным HER2-слабоположительным неоперабельным и/или метастатическим раком молочной железы, ранее получавших одну или две линии химиотерапии. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 в группы лечения трастузумабом дерукстеканом или химиотерапии.

Первичной конечной точкой в исследовании DESTINY-Breast04 является ВБП у пациентов с HR-положительным раком молочной железы на основании независимой заслепленной централизованной экспертной оценки (BICR). Основные вторичные конечные точки включают ВБП на основании BICR в выборке всех рандомизированных пациентов (с HR-положительным и HR-отрицательным статусом), ОВ в выборке пациентов с HR-положительными опухолями и ОВ в выборке всех рандомизированных пациентов (с HR-положительным и HR-отрицательным статусом). Другие вторичные конечные точки включают ВБП на основании оценки исследователя, частоту объективного ответа на основании оценки BICR и оценки исследователя, продолжительность ответа на основании оценки BICR и показатели безопасности.

В исследование DESTINY-Breast04 было включено примерно 557 пациентов в различных центрах в Азии, Европе и Северной Америке. Дополнительная информация об исследовании представлена на сайте ClinicalTrials.gov.

О препарате трастузумаб дерукстекан

Трастузумаб дерукстекан представляет собой конъюгат антитело-лекарственный препарат (ADC) на основе моноклонального антитела к рецептору HER2. Разработанный по запатентованной технологии компании «Дайичи Санкё» по производству ADC на основе производных экзатекана (DXd), препарат трастузумаб дерукстекан — это основной ADC в портфеле онкологических препаратов компании «Дайичи Санкё», и его исследование является самой передовой программой научной платформы по изучению ADC компании «АстраЗенека». Трастузумаб дерукстекан состоит из моноклонального антитела к рецептору HER2, соединенного с лекарственным химиопрепаратом, ингибитором топоизомеразы I, производным экзатекана, с помощью стабильного расщепляемого линкера на основе тетрапептида.

Трастузумаб дерукстекан (5,4 мг/кг) зарегистрирован в США и Израиле для лечения взрослых пациентов с неоперабельным или метастатическим HER2-положительным раком молочной железы, ранее получавших лечение на основе анти-HER2-терапии либо по поводу метастатического заболевания, либо в качестве неоадъювантной или адъювантной терапии, и у которых развился рецидив заболевания во время лечения или в течение шести месяцев после завершения терапии, на основании результатов исследования DESTINY-Breast03.

Трастузумаб дерукстекан (5,4 мг/кг) также зарегистрирован приблизительно в 40 странах для лечения взрослых пациентов с неоперабельным или метастатическим HER2-положительным раком молочной железы, получивших два или более предшествующих курса лечения на основе препаратов, блокирующих активность HER2, на основании результатов исследования DESTINY-Breast01.

Трастузумаб дерукстекан (6,4 мг/кг) также одобрен в ряде стран для лечения взрослых пациентов с местнораспространенной или метастатической HER2-положительной аденокарциномой желудка или гастроэзофагеального перехода (ГЭП), которые ранее получали терапию препаратами трастузумаба, на основании результатов исследования DESTINY-Gastric01.

О программе разработки трастузумаба дерукстекана

В настоящее время проводится международная программа клинической разработки с оценкой эффективности и безопасности монотерапии трастузумабом дерукстеканом при различных формах рака, где HER2-рецепторы являются мишенью терапии, включая рак молочной железы, желудка, легкого и колоректальный рак. Также проводятся исследования по оценке применения препарата в комбинации с другой противоопухолевой терапией, в частности с иммунотерапией.

В настоящее время в Китае, Японии, ЕС и ряде других стран рассматриваются заявки на регистрацию трастузумаба дерукстекана для лечения взрослых пациентов с неоперабельным или метастатическим HER2-положительным раком молочной железы, ранее получавших таргетную анти-HER2 терапию, на основании результатов исследования DESTINY-Breast03.

Трастузумаб дерукстекан по результатам исследования DESTINY-Breast04 получил в США статус прорывной терапии для лечения взрослых пациентов с HER2-слабоположительным (ИГХ 1+ или ИГХ 2+/ISH-) неоперабельным или метастатическим раком молочной железы, ранее получавших системную терапию по поводу метастатического заболевания или рецидива заболевания во время лечения или в течение шести месяцев после завершения адъювантной химиотерапии. Пациенты с гормон-рецептор-положительным (HR-положительным) раком молочной железы должны были дополнительно получать эндокринную терапию или не могли получать эндокринную терапию.

Трастузумаб дерукстекан также в настоящее время находится на рассмотрении к регистрации в США для лечения взрослых пациентов с неоперабельным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ), опухоли которых имеют мутацию HER2 (ERBB2) и которые ранее получали системную терапию, на основании исследования DESTINY-Lung01, а также на рассмотрении к регистрации в Европе для лечения взрослых пациентов с местнораспространенной или метастатической HER2-положительной аденокарциномой желудка или ГЭП, ранее получавших анти-HER2-терапию, на основе исследований DESTINY-Gastric01 и DESTINY-Gastric02.

О сотрудничестве с компанией «Даичи Санкё»

Компании «Даичи Санкё Компани, Лимитед» (TSE: 4568) [далее — «Даичи Санкё»] и «АстраЗенека» заключили международный договор о совместной разработке и выводе на мировой рынок препарата трастузумаб дерукстекан (конъюгат  на основе моноклонального антитела к HER2-рецептору) в марте 2019 года и датопотамаба дерукстекана (DS-1062; конъюгат на основе моноклонального  антитела к TROP2-рецептору) в июле 2020 года (кроме Японии, где исключительные права принадлежат компании «Даичи Санкё»). Компания «Даичи Санкё» отвечает за производство и поставку препаратов трастузумаб дерукстекан и датопотамаб дерукстекан.

О работе компании «АстраЗенека» в области лечения рака молочной железы

Благодаря наращиванию знаний в области биологии рака молочной железы, компания «АстраЗенека» готова бросить вызов онкологическим заболеваниям и переосмыслить существующую клиническую концепцию классификации и лечения рака молочной железы, чтобы повысить эффективность лечения пациентов с соответствующими потребностями. Компания ставит перед собой смелую цель: однажды исключить рак молочной железы из числа смертельных заболеваний.

Портфель компании «АстраЗенека» включает широкий ряд одобренных и перспективных разрабатываемых препаратов с различными механизмами воздействия на биологически разнообразное микроокружение клеток рака молочной железы.

Компания «АстраЗенека» стремится и далее улучшать результаты лечения HR-положительного рака молочной железы с помощью базовых препаратов фулвестрант и гозерелин, а также инновационного перорального препарата группы селективных супрессоров эстрогеновых рецепторов (SERD) и потенциально нового лекарственного препарата камизестрант.

Ингибитор PARP олапариб является вариантом таргетной терапии, который изучался у пациентов с HER2-отрицательным раком молочной железы и врожденными мутациями генов BRCA на ранних стадиях и при наличии метастазов. Компании «АстраЗенека» и «МСД» («Мерк энд Ко., Инк.» в США и Канаде) продолжают исследования олапариба у пациентов с метастатическим раком молочной железы с наследственной мутацией BRCA и изучают новые возможности лечения этих пациентов на ранних стадиях заболевания.

Основываясь на первом случае одобрения конъюгаьа на основе антитела к HER2-рецепторам трастузумаба дерукстекана у пациентов, ранее получавших лечение по поводу HER2-положительного метастатического рака молочной железы, компании «АстраЗенека» и «Даичи Санкё» изучают потенциал применения этого препарата на более ранних линиях терапии и при впервые диагностированном раке молочной железы.

Чтобы предоставить столь необходимые варианты лечения пациентам с тройным негативным раком молочной железы (агрессивной формой рака молочной железы), компания «АстраЗенека» изучает иммунотерапию дурвалумабом в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами, включая препараты олапариб и трастузумаб дерукстекан, оценивает потенциал ингибитора AKT-киназы капивасертиба в сочетании с химиотерапией и сотрудничает с компанией «Даичи Санкё» с целью изучить потенциал датопотамаба дерукстекана, конъюгата антитела к TROP2 с лекарственным препаратом.

ХЛЛ

Резюме результатов: ELEVATE-TN12¹²

Медиана продолжительности наблюдения 58,2 месяца (диапазон: 0,0–72,0)

Н/Д — не достигнуто, ЧОО — частота объективного ответа на лечение

*По оценке исследователя

^†Значения P носят описательный характер и не скорректированы на множественность.

Лечение продолжается у 65 % пациентов, получающих акалабрутиниб в комбинации с обинутузумабом, и у 60 % пациентов, получающих монотерапию акалабрутинибом¹². Наиболее частыми причинами прекращения терапии были нежелательные явления (НЯ) (17 % в группе лечения комбинацией акалабрутиниба с обинутузумабом, 16 % в группе монотерапии акалабрутинибом и 14 % в группе лечения комбинацией хлорамбуцила и обинутузумаба) и прогрессирование заболевания (6 %, 10 % и 2 % в указанных группах лечения соответственно)¹².

В группе комбинированной терапии с акалабрутинибом медиана продолжительности лечения составила 58,1 месяца для акалабрутиниба и 5,5 месяца для обинутузумаба; в группе монотерапии акалабрутинибом — 58,0 месяцев; в группе терапии комбинацией хлорамбуцила с обинутузумабом — 5,5 месяцев для хлорамбуцила и 5,6 месяцев для обинутузумаба¹². Выбранные НЯ, представляющие особый интерес, любой степени тяжести в группе комбинированной терапии с акалабрутинибом, в группе монотерапии акалабрутинибом и в группе терапии хлорамбуцилом в комбинации с обинутузумабом включали кровотечения (49,4 %, 43,6 % и 11,8 % соответственно), артериальную гипертензию (9,6 %, 8,9 % и 3,6 % соответственно) и фибрилляцию предсердий (6,2 %, 7,3 %, 0,6 % соответственно)¹². Распространенные НЯ (любой степени тяжести, возникшие у ≥ 30 % пациентов), наблюдавшиеся при применении акалабрутиниба в комбинации с обинутузумабом или без него, включали диарею, головную боль, артралгию и нейтропению¹².

Резюме результатов: ASCEND¹⁴

Медиана периода последующего наблюдения 46,5 месяца в группе акалабрутиниба и 45,3 месяца в группе IdR/BR

*По оценке исследователя

Медиана продолжительности лечения составила 44,2 месяца для акалабрутиниба, 11,5 месяца для иделалисиба и 5,5 месяца для ритуксимаба в группе IdR и 5,6 месяца для бендамустина и 5,5 месяца для ритуксимаба в группе BR¹⁴. НЯ привели к отмене терапии у 23 % пациентов в группе акалабрутиниба, у 67 % пациентов в группе IdR и у 17 % пациентов в группе BR¹⁴. Явления, представляющие клинический интерес, при применении акалабрутиниба по сравнению с препаратами сравнения включали фибрилляцию/трепетание предсердий (любой степени, 8 % и 3 % соответственно), артериальную гипертензию (любой степени, 8 % и 5 % соответственно), значимое кровотечение (любой степени, 3 % в обеих группах), инфекции (≥ 3 степени, 29 % в обеих группах)³. Распространенные НЯ (любой степени, возникшие у ≥ 15 % пациентов; или 3 степени или выше, возникшие у ≥ 5 % пациентов), наблюдаемые при применении акалабрутиниба, включали нейтропению, головную боль, диарею и инфекцию верхних дыхательных путей³.

ХЛЛ является наиболее распространенным типом лейкоза у взрослых: в 2019 году во всем мире было зарегистрировано более 100 000 новых случаев, а в 2022 году в США было зарегистрировано около 20 160 новых случаев^13,15. Хотя у некоторых пациентов с ХЛЛ при постановке диагноза симптомы могут отсутствовать, у других пациентов может наблюдаться слабость, повышенная утомляемость, снижение массы тела, озноб, лихорадка, ночная потливость, увеличение лимфатических узлов и боль в животе¹⁶.

При ХЛЛ слишком много стволовых клеток крови в костном мозге развиваются в атипичные лимфоциты, которые не справляются с инфекциями¹⁷. По мере увеличения количества атипичных клеток остается меньше места для здоровых лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов¹⁷. Это может привести к развитию анемии, инфекций и кровотечений¹⁷. Одним из важнейших путей, стимулирующих рост опухолевых клеток при ХЛЛ, является сигнальный путь через рецепторы тирозинкиназы Брутона (ТКБ) на В-лимфоцитах¹⁷.

Об исследовании ELEVATE-TN

ELEVATE-TN (ACE-CL-007) — это рандомизированное многоцентровое открытое исследование III фазы по оценке безопасности и эффективности акалабрутиниба в виде монотерапии или в комбинации с обинутузумабом по сравнению с хлорамбуцилом в комбинации с обинутузумабом у пациентов с ХЛЛ, ранее не получавших лечения. В этом исследовании 535 пациентов были рандомизированы в соотношении 1:1:1 в три группы¹⁸. Пациенты в первой группе получали хлорамбуцил в комбинации с обинутузумабом¹⁸. Пациенты во второй группе получали акалабрутиниб (100 мг 2 раза в сутки до прогрессирования заболевания) в комбинации с обинутузумабом¹⁸. Пациенты в третьей группе получали акалабрутиниб в монотерапии (100 мг 2 раза в сутки до прогрессирования заболевания)¹⁸.

Первичной конечной точкой была ВБП в группе пациентов, получавших акалабрутиниб в сочетании с обинутузумабом, по сравнению с группой пациентов, получавших хлорамбуцил в сочетании с обинутузумабом, по оценке независимого наблюдательного комитета (ННК), а основной вторичной конечной точкой — ВБП в группе монотерапии акалабрутинибом по сравнению с группой хлорамбуцила в сочетании с обинутузумабом по оценке ННК¹⁸. Другие вторичные конечные точки включали частоту объективного ответа, время до следующего лечения, ОВ и ВБП по оценке исследователя¹⁸. После промежуточного анализа оценки проводились только исследователем^18,19.

Первоначальные результаты исследования ELEVATE-TN III фазы были представлены в декабре 2019 года на ежегодном съезде и выставке Американского общества гематологии²⁰. В исследовании была достигнута первичная конечная точка (ВБП по оценке ННК при применении акалабрутиниба в комбинации с обинутузумабом по сравнению с хлорамбуцилом в комбинации с обинутузумабом) на дату окончания сбора данных для промежуточного анализа после наблюдения с медианной продолжительностью 28,3 месяца¹⁹. Эти результаты, наряду с полученными ранее данными в исследовании ASCEND III фазы при рецидивирующем или рефрактерном ХЛЛ, способствовали регистрации акалабрутиниба FDA США и Управлением по контролю товаров медицинского назначения Австралии для лечения взрослых пациентов с ХЛЛ или лимфомой из малых лимфоцитов (ЛМЛ), а также Европейским медицинским агентством и Министерством здравоохранения Канады для лечения ХЛЛ.

Об исследовании ASCEND

Исследование ASCEND (ACE-CL-309) — международное рандомизированное многоцентровое открытое исследование III фазы, проводимое для оценки эффективности акалабрутиниба у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ХЛЛ²¹.

В этом исследовании 310 пациентов были рандомизированы (1:1) в две группы лечения²¹. Пациенты в первой группе получали акалабрутиниб в виде монотерапии (100 мг 2 раза в сутки до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности)²¹. Пациенты во второй группе получали ритуксимаб (моноклональное антитело против CD20) в сочетании с иделалисибом (ингибитором PI3-киназы) или ритуксимаб в сочетании с бендамустином (химиопрепаратом) по выбору лечащего врача²¹.

Первичной конечной точкой промежуточного анализа была ВБП по оценке ННК, а основными вторичными конечными точками были ВБП по оценке исследователя, общая частота ответа и продолжительность ответа по оценке ННК и исследователя, а также общая выживаемость, результаты лечения по оценке пациента и время до начала следующей терапии^21,22.

ASCEND — первое рандомизированное исследование III фазы, в котором напрямую сравнивали ингибитор ТКБ, применяемый в качестве монотерапии, с комбинированной терапией рецидивирующего или рефрактерного ХЛЛ²².

Об акалабрутинибе

Акалабрутиниб является селективным ингибитором ТКБ нового поколения. Препарат ковалентно связывается с ТКБ, тем самым подавляя ее активность^23,24. Активация ТКБ в B-лимфоцитах способствует их пролиферации, а также необходима для клеточной адгезии, миграции и хемотаксиса²⁴.

Акалабрутиниб зарегистрирован в США для лечения ХЛЛ и ЛМЛ, в ЕС и ряде других стран для лечения ХЛЛ, а также в Японии для лечения рецидивирующих или рефрактерных ХЛЛ и ЛМЛ. В настоящее время в Японии проводится исследование I фазы по оценке терапии первой линии при ХЛЛ.

В США и нескольких других странах акалабрутиниб также зарегистрирован для лечения взрослых пациентов с мантийноклеточной лимфомой (МКЛ), получивших как минимум одну предшествующую линию терапии. Показание к применению при МКЛ одобрено в США в ускоренном порядке на основании данных об общей частоте ответа на терапию. Окончательное одобрение по данному показанию возможно после проверки и описания клинической пользы в подтверждающих исследованиях. На текущий момент акалабрутиниб не зарегистрирован для лечения МКЛ в Европе или Японии.

В настоящее время компании «АстраЗенека» и «Асерта Фарма» оценивают акалабрутиниб в более чем 20 спонсируемых клинических исследованиях в рамках обширной программы клинической разработки. Проводится оценка акалабрутиниба при лечении ряда B-клеточных гемобластозов, включая ХЛЛ, МКЛ, диффузную B-крупноклеточную лимфому, макроглобулинемию Вальденстрема, лимфому маргинальной зоны и другие гематологические злокачественные новообразования.

О работе компании «АстраЗенека» в области гематологии

Компания «АстраЗенека» расширяет границы науки, чтобы пересмотреть методы лечения гематологических заболеваний. С приобретением портфеля «Алексион» мы можем сделать больше для гематологических пациентов не только в области онкологии, но также и при редких заболеваниях крови и помочь большему числу пациентов, у которых потребность в новых вариантах терапии наиболее высока. Благодаря глубокому пониманию патогенеза гемобластозов, используя наши достижения в лечении солидных опухолей и новаторское наследие компании «Алексион» в регуляции системы комплемента с целью создания передовых лекарственных препаратов для лечения редких заболеваний, компания «АстраЗенека» с нуля разрабатывает новые методы терапии, направленные на основные механизмы развития заболеваний.

Ориентируясь на гематологические заболевания с высокими неудовлетворенными медицинскими потребностями, «АстраЗенека» стремится внедрять в практику инновационные лекарственные препараты и подходы к терапии для улучшения результатов лечения пациентов. Наша цель — максимально улучшить жизнь пациентов со злокачественными, редкими и другими гематологическими заболеваниями, выстроив ее в соответствии с мнениями самих пациентов, лиц, осуществляющих уход за пациентами и врачей.

О работе компании «АстраЗенека» в области онкологии

Компания «АстраЗенека» совершает революцию в онкологии, стремясь к разработке препаратов, позволяющих вылечить любую форму рака, используя научные достижения для понимания природы рака во всей его многогранности для создания, разработки и внедрения в практику революционных препаратов для пациентов.

Интересы компании сосредоточены на некоторых наиболее трудно поддающихся лечению формах злокачественных новообразований. Именно благодаря постоянным инновациям компания «АстраЗенека» создала одну из наиболее разнообразных линеек препаратов в отрасли, которые могут ускорить изменения в клинической практике и преобразить опыт пациентов.

Компания «АстраЗенека» стремится переосмыслить лечение онкологических заболеваний и однажды исключить рак из числа смертельных заболеваний.

Список источников

1. Sung H, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021; 10.3322/caac.21660.
2. Iqbal N, et al. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) in Cancers: Overexpression and Therapeutic Implications. Mol Biol Int. 2014;852748.
3. Wolff A, et al. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Testing in Breast Cancer: American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists Clinical Practice Guideline Focused Update. Arch Pathol Lab Med. 2018; 142 (11): 1364-1382.
4. Ahn S, et al. HER2 status in breast cancer: changes in guidelines and complicating factors for interpretation. J Pathol Transl Med. 2020; 54(1): 34-44.
5. Schalper K, et al. A retrospective population-based comparison of HER2 immunohistochemistry and fluorescence in situ hybridization in breast carcinomas. Arch Pathol Lab Med. 2014; 138:213-219.
6. Schettini F, et al. Clinical, pathological, and PAM50 gene expression features of HER2-low breast cancer. npj Breast Cancer. 2021; 7:1 ; https://doi.org/10.1038/s41523-020-00208-2.
7. Denkert C, et al. Clinical and molecular characteristics of HER2-low-positive breast cancer: pooled analysis of individual patient data from four prospective, neoadjuvant clinical trials. 2021. Lancet Oncol; 22: 1151–61.
8. Miglietta F, et al. Evolution of HER2-low expression from primary to recurrent breast cancer. NPJ Breast Cancer. 2021; 7:137; 10.1038/s41523-021-00343-4.
9. Eiger D, et al. The Exciting New Field of HER2-Low Breast Cancer Treatment. Cancers. 2021; 10.3390/cancers13051015.
10. Matutino A, et al. Hormone receptor–positive, HER2-negative metastatic breast cancer: redrawing the lines. Current Oncology. 2018; 25(S1):S131-S141.
11. Американское онкологическое общество (American Cancer Society). Breast Cancer Hormone Receptor Status. Доступно по ссылке: https://www.cancer.org/cancer/breast-cancer/understanding-a-breast-cancer-diagnosis/breast-cancer-hormone-receptor-status.html. По состоянию на июнь 2022 г.
12. Sharman JP, Egyed M, Jurczak W, et al. Acalabrutinib ± Obinutuzumab vs Obinutuzumab + Chlorambucil in Treatment-Naïve Chronic Lymphocytic Leukemia: 5-Year Follow-up of ELEVATE-TN [abstract and poster]. Представлено на ежегодном съезде Американского общества клинической онкологии (ASCO); 3–7июня 2022 г. Abstract ID: 7539.
13. Yao Y, Lin X, Li F, et al. The global burden and attributable risk factors of chronic lymphocytic leukemia in 204 countries and territories from 1990 to 2019: analysis based on the global burden of disease study 2019. Biomed Eng Online. 2022;1: 4. doi: 10.1186/s12938-021-00973-6.
14. Jurczak W, Pluta A, Wach M, et al. Acalabrutinib vs Rituximab Plus Idelalisib or Bendamustine in Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia: ASCEND Results at ~4 Years of Follow-up [аннотация и стендовый доклад]. Ежегодный съезд Американского общества клинической онкологии (ASCO); 3–7июня 2022 г. Abstract ID: 7538.
15. Национальный институт онкологических заболеваний (National Cancer Institute). Cancer stat facts: leukemia — chronic lymphocytic leukemia (CLL). https://seer.cancer.gov/statfacts/html/clyl.html. По состоянию на май 2022 г.
16. Американское онкологическое общество (American Cancer Society). What is chronic lymphocytic leukemia. https://www.cancer.org/cancer/chronic-lymphocytic-leukemia/about/what-is-cll.html. По состоянию на май 2022 г.
17. Национальный институт онкологических заболеваний (National Cancer Institute). Chronic Lymphocytic Leukemia Treatment (PDQ®)–Patient Version. https://www.cancer.gov/types/leukemia/patient/cll-treatment-pdq. По состоянию на май 2022 г.
18. gov. ELEVATE CLL TN: Study of Obinutuzumab + Chlorambucil, Acalabrutinib (ACP-196) + Obinutuzumab, and Acalabrutinib in Subjects With Previously Untreated CLL. NCT identifier: NCT02475681. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02475681. По состоянию на май2022 г.
19. Sharman JP, Egyed M, Jurczak W, et al. Acalabrutinib with or without obinutuzumab versus chlorambucil and obinutuzumab for treatment-naive chronic lymphocytic leukaemia (ELEVATE-TN): a randomized, controlled, phase 3 trial. Lancet. 2020;395:1278-1291. doi:10.1182/blood-2019-128404.
20. Sharman JP, Egyed M, Jurczak W, et al. ELEVATE-TN: Phase 3 Study of Acalabrutinib Combined with Obinutuzumab (O) or Alone vs O Plus Chlorambucil (Clb) in Patients (Pts) With Treatment-Naive Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL). Устный доклад на ежегодном собрании и выставке Американского общества гематологов; 7–10декабря 2019 г., Орландо, штат Флорида.
21. gov. A Study of Acalabrutinib vs Investigator's Choice of Idelalisib Plus Rituximab or Bendamustine Plus Rituximab in R/R CLL. NCT identifier: NCT02970318. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02970318. По состоянию на май2022 г.
22. Ghia P, Pluta A, Wach M, et al. Acalabrutinib versus idelalisib plus rituximab or bendamustine plus rituximab in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia (ASCEND): a randomized phase 3 trial. J Clin Oncol. 2020;25: 2849-2861. doi: 10.1200/JCO.19.03355.
23. Акалабрутиниб [инструкция по применению препарата]. Уилмингтон, штат Делавэр; «АстраЗенека Фармасьютикалз ЛП»; 2019г. 14.
24. Wu J, Zhang M, Liu D. Acalabrutinib (ACP-196): a selective second-generation BTK inhibitor. J Hematol Oncol. 2016;9(21).