Согласно результатам исследования CHAMPION-NMOSD, равулизумаб по сравнению с группой плацебо снижает риск рецидива ЗСОНМ с AQP4 Ab+ на 98,6%

Среди пациентов, получающих равулизумаб, значительно реже наблюдалось клинически значимое ухудшение по индексу ходьбы Хаузера (Hauser Ambulatory Index) — методу оценки подвижности пациента

 Качество результатов анализа в подгруппах высокое; они служат дополнительным подтверждением успешного ингибирования С5 компонента комплемента при ЗСОНМ

Подробные положительные результаты исследования III фазы CHAMPION-NMOSD показали, что равулизумаб значительно снижает риск рецидива заболевания спектра оптиконевромиелита (ЗСОНМ) у пациентов с антителами (Ab+) к аквапорину-4 (AQP4) по сравнению с группой плацебо опорного клинического исследования PREVENT по экулизумабу. Эти данные были представлены на конгрессе Европейского комитета по лечению и исследованию рассеянного склероза (European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis, или ECTRIMS).

Заболевания спектра оптиконевромиелита (ЗСОНМ) — это редкое аутоиммунное заболевание с тяжелым течением, которое затрагивает центральную нервную систему (ЦНС), в том числе спинной мозг и глазные нервы^1–3. Большинство людей с ЗСОНМ сталкиваются с непредсказуемыми рецидивами, для которых характерно появление новой неврологической симптоматики и ухудшение уже имеющихся симптомов. Такие симптомы становятся более выраженными, начинают проявляться чаще и могут привести к стойкой нетрудоспособности^4–6. 

Врач Шон Питток (Sean J. Pittock), директор Центра лечения рассеянного склероза и аутоиммунных неврологических заболеваний и Нейроиммунологической лаборатории при клинке Майо, главный эксперт исследования CHAMPION-NMOSD, заявил: «Результаты исследования CHAMPION-NMOSD указывают на отсутствие рецидивов в период терапии с медианной продолжительностью 73 недели. Это говорит о способности равулизумаба обеспечить длительное снижение риска рецидива у пациентов при введении раз в восемь недель и указывает на эффективное ингибирование С5 компонента комплемента при лечении ЗСОНМ».

Майкл Йеман (Michael Yeaman), доктор медицины, профессор медицинского факультета Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, директор Института инфекционных болезней и иммунологии при Институте Лундквиста в медицинском центре «Харбор-Ю-Си-Эл-Эй» и председатель медицинского совета при Благотворительном фонде Гути — Джексон по лечению ЗСОНМ, заявил: «За последние годы исследователям удалось далеко продвинуться в разработке безопасных и эффективных способов лечения пациентов с ЗСОНМ с антителами к AQP4. Это редкое заболевание может серьезно усложнить пациенту жизнь: ограничивает его способность перемещаться и сохранять равновесие, приводит к упадку сил, ухудшению зрения. Благодаря данным продолжительных клинических исследований, полученным в ходе ежедневной работы с пациентами и членами их семей, можно надеяться на расширение возможностей для пациентов с ЗСОНМ благодаря применению новых вариантов лечения, которые больше соответствуют индивидуальным потребностям и образу жизни».

CHAMPION-NMOSD — это международное открытое многоцентровое исследование III фазы по оценке безопасности и эффективности применения равулизумаба среди взрослых пациентов (n = 58). Группа плацебо, необходимая для прямого сравнения, не была включена в исследование по этическим соображениям: ввиду возможных долгосрочных функциональных последствий рецидивов ЗСОНМ и поскольку доступны эффективные варианты терапии. Группа равулизумаба, препарата активной терапии, сравнивалась с группой плацебо из опорного клинического исследования PREVENT для экулизумаба⁷.

Данные свидетельствуют о полном отсутствии подтвержденных рецидивов среди пациентов, получавших равулизумаб, при медианной продолжительности лечения 73 недели (сокращение риска рецидива: 98,6%, отношение рисков (95% ДИ): 0,014 (0,000, 0,103), p < 0,0001). Более того, у 100% пациентов, получавших равулизумаб, рецидивы отсутствовали на протяжении 48 недель, тогда как во внешней группе плацебо — у 63% пациентов⁷.

В рамках исследования CHAMPION-NMOSD удалось также достичь ключевых вторичных конечных точек эффективности, к которым относятся ежегодная частота рецидивов, подтвержденная в ходе исследования (общее количество рецидивов в рамках исследования на общее количество пациенто-лет), и клинически значимое изменение подвижности (способности ходить) относительно исходного уровня, измеренной по индексу ходьбы Хаузера (шкале для оценки подвижности)⁷.

Данные по безопасности и переносимости равулизумаба соответствуют результатам предыдущих клинических исследований и реальной клинической практике. Новых сигналов по безопасности выявлено не было. К наиболее распространенным нежелательным явлениям (НЯ), встречающимся у 10% пациентов и более, относятся COVID-19 (24%), головная боль (24%), боль в спине (12%), артралгия (10%) и инфекции мочевыводящих путей (10%). Все случаи COVID-19 носили несерьезный характер и не имели отношения к терапии равулизумабом. У двух пациентов выявлена менингококковая инфекция, оба полностью выздоровели и не имели связанных с заболеванием осложнений, один из пациентов продолжил участие в исследовании. Пятьдесят шесть пациентов продолжают получать лечение в рамках текущей долгосрочной расширенной фазы исследования⁷.

Анализ чувствительности и анализ в подгруппах в исследовании CHAMPION-NMOSD

На конгрессе ECTRIMS также были представлены дополнительные результаты исследования CHAMPION-NMOSD в формате стендовых докладов. Подробно рассматривались анализ в подгруппах и анализ чувствительности.

Анализ в подгруппах, основанный на времени до развития первого рецидива, подтвержденного в рамках исследования, показал превосходство равулизумаба перед плацебо среди пациентов, получающих монотерапию (n = 30; отношение рисков [ОР]: 0,021; 95% доверительный интервал [ДИ]: 0,000–0,176; снижение риска рецидива [СРР]: 97,9 %; p < 0,0001), и пациентов, получающих сопутствующую терапию (n = 28; ОР: 0,031; 95% ДИ: 0,000–0,234; СРР: 96,9%; p < 0,0001). Значительные отличия отмечены у пациентов, которые получали терапию ритуксимабом в предыдущем году (n = 20; ОР: 0,063; 95 % ДИ: 0,000–0,562; СРР: 93,7%; p = 0,0078), и пациентов, которые не получали этот препарат (n = 38; ОР: 0,019; 95% ДИ: 0,000–0,142; СРР 98,1%; p < 0,0001), по сравнению с плацебо.

Выраженный терапевтический эффект равулизумаба выявлен при анализе эффективности в подгруппах, предварительно выделенных по одному из следующих признаков: возраст (младше 45 лет или 45 лет и старше: СРР: 95,7–97,9%; p ≤ 0,0012), пол (СРР: 94,3–98,2%; p ≤ 0,0068), представители монголоидной или европеоидной рас (СРР: 95,1–97,8%; p ≤ 0,0027) и географический регион (СРР: 91,5–96,1%; p ≤ 0,025)⁸.

Также был проведен анализ чувствительности по заранее утвержденным переменным для учета возможных различий в исходных характеристиках пациентов, которые могли повлиять на эффективность лечения. Анализ времени до развития первого подтвержденного рецидива и снижения риска рецидива проводился с помощью статистического метода стабилизированного взвешивания по обратной вероятности лечения. Результаты совпали с данными анализа первичной конечной точки и указывали на то, что никакие различия в исходных характеристиках пациентов между группой равулизумаба и внешней группой плацебо не повлияли на эффективность лечения⁹.

В настоящее время заявки на регистрацию равулизумаба в качестве препарата для лечения ЗСОНМ рассматриваются органами здравоохранения различных стран, в том числе Соединенными Штатами Америки (США), Европейским союзом (ЕС) и Японией.

О компании «АстраЗенека»

«АстраЗенека» является международной научно-ориентированной биофармацевтической компанией, нацеленной на исследование, разработку и вывод на рынок рецептурных препаратов преимущественно в таких терапевтических областях, как онкология, кардиология, нефрология и метаболизм, респираторные и аутоиммунные, а также редкие заболевания. Компания «АстраЗенека», базирующаяся в Кембридже (Великобритания), представлена более чем в 100 странах, а ее инновационные препараты используют миллионы пациентов во всем мире. Следите за новостями компании на сайте  astrazeneca.com  и Twitter @AstraZeneca

Приложение

Обзор результатов анализа эффективности в течение периода основного лечения^i,ii 

Равулизумаб по сравнению с плацебо снизил риск рецидивов на 98,6%

1. Сравнительный анализ результатов группы равулизумаба и внешней группы плацебо из исследования PREVENT.
2. EDSS — расширенная шкала оценки степени ивалидизации; EQ-5D — Европейский опросник для оценки качества жизни по 5 показателям; HAI — индекс подвижности Хаузера; SD — стандартное отклонение; ВАШ — визуальная аналоговая шкала; ДИ — доверительный интервал; ЕЧР — ежегодная частота рецидивов; Н/Д —нет данных.

• Статистическая значимость по клинически значимому изменению оценки по шкале EQ-5D достигнута не была, и p-значения для последующих вторичных конечных точек значимости не имеют; в силу этих причин в таблице представлены номинальные p-значения.

О ЗСОНМ 

ЗСОНМ — это редкое заболевание, при котором происходит неадекватная активация иммунной системы против здоровых клеток и тканей в ЦНС^1,2. Примерно у 75% людей с ЗСОНМ есть антитела к AQP4 — особому белку аквапорину-4¹⁰. Связывание антител с этим белком может привести к неадекватной активации системы комплемента, которая является частью иммунной системы и играет важную роль в защите организма от инфекции. В результате такой активации разрушаются клетки в глазном нерве, спинном и головном мозге^1,11,12. 

ЗСОНМ обычно встречается у женщин, развиваться начинает примерно в 35 лет. Мужчины и дети тоже болеют ЗСОНМ, но значительно реже^13,14. Люди с ЗСОНМ могут столкнуться с ухудшением зрения, сильной болью, потерей функции мочевого пузыря / кишечника, испытывать аномальные кожные ощущения (например, пощипывание, покалывание или чувствительность к теплу/холоду); заболевание также может влиять на координацию и приводить к двигательным нарушениям^3–5,15,16. Большинство людей с ЗСОНМ сталкиваются с рецидивами заболевания. Каждый рецидив может стать причиной общей нетрудоспособности, в частности из-за потери зрения или паралича, а иногда и привести к преждевременной смерти^4–6. По своим особенностям ЗСОНМ принципиально отличается от других болезней ЦНС, в том числе рассеянного склероза. Точная постановка диагноза может занимать много времени, порой диагностируется неверное заболевание^17–19.

Об исследовании CHAMPION-NMOSD

CHAMPION-NMOSD — это международное открытое многоцентровое исследование III фазы по оценке безопасности и эффективности применения равулизумаба среди взрослых пациентов с ЗСОНМ. В исследовании приняли участие 58 пациентов из Северной Америки, Европы, Азиатско-Тихоокеанского региона и Японии. Критериями включения были: подтвержденный диагноз ЗСОНМ с положительным результатом теста на антитела к AQP4, не менее одного приступа или рецидива в течение двенадцати месяцев, предшествующих визиту скринингового обследования, не более 7 баллов по расширенной шкале оценки степени инвалидизации и масса тела не менее 40 кг на момент включения в исследование. На протяжении всего исследования участники могли оставаться на стабильной поддерживающей иммуносупрессивной терапии²⁰.

Группа плацебо, необходимая для прямого сравнения, не была включена в исследование по этическим соображениям: ввиду возможных долгосрочных функциональных последствий рецидивов ЗСОНМ и поскольку доступны эффективные варианты терапии. Группа, получавшая терапию исследуемым препаратом, сравнивалась с внешней группой плацебо из опорного клинического исследования PREVENT для экулизумаба.

При медиане терапии 73 недели все включенные в исследование пациенты получили одну нагрузочную дозу равулизумаба с учетом массы тела в день 1, а после получали регулярную поддерживающую дозу препарата с учетом массы тела раз в восемь недель, начиная с дня 15. Первичная конечная точка — время до развития первого рецидива, подтвержденного в ходе исследования независимой экспертной комиссией. Период основного лечения заканчивался, либо когда все пациенты завершили или прекратили участие в исследовании до недели 26 и было выявлено не менее двух подтвержденных рецидивов, либо когда все пациенты завершили или прекратили участие в исследовании до недели 50 и при этом выявлено менее двух подтвержденных рецидивов. В ходе исследования не было выявлено ни одного подтвержденного рецидива, поэтому конец основного периода лечения наступил тогда, когда последний включенный в исследование пациент завершил визит на неделе 50.

Пациенты, завершившие основной период лечения, имели право продолжить участие в долгосрочной расширенной фазе исследования, которая длится до сих пор.

О равулизумабе

Равулизумаб — первый и единственный ингибитор С5 компонента комплемента, обеспечивает его незамедлительное, полное и надежное ингибирование. Действие препарата основано на ингибировании белка С5 в терминальной стадии активации каскада системы комплемента, части иммунной системы человека. При неконтролируемой активации системы комплемента имеет место слишком выраженный иммунный ответ, в результате чего организм атакует свои собственные здоровые клетки. Равулизумаб вводится взрослым пациентам внутривенно однократно каждые восемь недель, после введения нагрузочной дозы.

Равулизумаб одобрен к применению в США, ЕС и Японии для лечения определенных когорт взрослых пациентов с миастенией гравис.

Препарат также зарегистрирован в США, ЕС и Японии для терапии определенных когорт взрослых пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией (ПНГ), а в США и ЕС — для лечения ПНГ у определенных когорт пациентов детского возраста.

Более того, равулизумаб одобрен в США, ЕС и Японии для ингибирования тромботической микроангиопатии, связанной с активацией системы комплемента, у определенных когорт взрослых и детей с атипичным гемолитико-уремическим синдромом.

В рамках расширенной программы по разработке равулизумаба оценивают возможность применения препарата по дополнительным гематологическим и неврологическим показаниям.

Источники:

1. Wingerchuk DM, Lennon VA, Lucchinetti CF, Pittock SJ, Weinshenker BG. The spectrum of neuromyelitis optica. Lancet Neurol. 2007;6(9):805-815.
2. Wingerchuk DM. Diagnosis and treatment of neuromyelitis optica. Neurologist. 2007;13(1):2-11.
3. Hamid SHM, Whittam D, Mutch K et al. What proportion of AQP4-IgG-negative NMO spectrum disorder patients are MOG-IgG positive? A cross sectional study of 132 patients. J Neurol. 2017;264(10):2088-2094.
4. Wingerchuk DM, Weinshenker BG. Neuromyelitis optica. Curr Treat Options Neurol. 2008;10(1):55-66.
5. Kitley J, Leite MI, Nakashima I, et al. Prognostic factors and disease course in aquaporin-4 antibody-positive patients with neuromyelitis optica spectrum disorder from the United Kingdom and Japan. 2012;135(6):1834-1849.
6. Jarius S, Ruprecht K, Wildemann B, et al. Contrasting disease patterns in seropositive and seronegative neuromyelitis optica: a multicentre study of 175 patients. J Neuroinflamm. 2012;9:14.
7. Pittock SJ, Barnett M et al. Efficacy and safety of ravulizumab in adults with anti-aquaporin-4 antibody-positive neuromyelitis optica spectrum disorder: outcomes from the phase 3 CHAMPION-NMOSD trial. Устный доклад представлен на конгрессе Европейского комитета по лечению и исследованию рассеянного склероза, 27 октября 2022 года; доклад O051.
8. Pittock SJ, Barnett M et al. Efficacy subgroup analyses from the phase 3 CHAMPION-NMOSD trial in adults with anti-aquaporin-4 antibody-positive neuromyelitis optica spectrum disorder. Стендовый доклад представлен на конгрессе Европейского комитета по лечению и исследованию рассеянного склероза, 27 октября 2022 года; доклад O051.
9. Allen K, Pittock SJ et al. Sensitivity analysis using propensity score methods for primary efficacy outcome in the CHAMPION-NMOSD trial. Стендовый доклад представлен на конгрессе Европейского комитета по лечению и исследованию рассеянного склероза, 27 октября 2022 года; доклад P012.
10. Wingerchuk DM, Hogancamp WF, O’Brien PC, Weinshenker BG. The clinical course of neuromyelitis optica (Devic’s syndrome). 1999;53(5):1107-1114.
11. Papadopoulos MC, Bennett JL, Verkman AS. Treatment of neuromyelitis optica: state-of-the-art and emerging therapies. Nat Rev Neurol. 2014;10(9):493.
12. Cossburn, M., et al. (2012). The Prevalence of Neuromyelitis Optica in South East Wales." Eur J Neurol., 19(4): 655-659.
13. Takata K, Matsuzaki T, Tajika Y. Aquaporins: water channel proteins of the cell membrane. Prog Histochem Cytochem. 2004;39(1):1-83.
14. Mori M, Kuwabara S, Paul F. Worldwide prevalence of neuromyelitis optica spectrum disorders. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2018 Jun;89(6):555-556. doi: 10.1136/jnnp-2017-317566. Epub 2018 Feb 7. PMID: 29436488.
15. Quek AML, Mckeon A, Lennon VA et al. Effects of age and sex on aquaporin-4 autoimmunity. Arch Neurol 2012 and 69:1039–43.
16. Tüzün E, Kürtüncü M, Türkoğlu R, et al. Enhanced complement consumption in neuromyelitis optica and Behcet’s disease patients. J Neuroimmunol. 2011;233(1-2):211-215.
17. Kuroda H, Fujihara K, Takano R, et al. Increase of complement fragment C5a in cerebrospinal fluid during exacerbation of neuromyelitis optica. J Neuroimmunol. 2013;254(1-2):178-182.
18. Jarius, S., Wildemann, B. (2013). The History of Neuromyelitis Optica. J Neuroinflammation 10, 797.
19. Mealy, M. A., et al. (2019). Assessment of Patients with Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder Using the EQ-5D. International journal of MS care, 21(3), 129–134.
20. gov. An Efficacy and Safety Study of Ravulizumab in Adult Participants With NMOSD. NCT Identifier: NCT04201262. Доступно онлайн. Дата обращения: сентябрь 2022 г.