На ежегодном конгрессе Американского общества клинической онкологии (ASCO – American Society of Clinical Oncology) компания «АстраЗенека» представила убедительные данные по ключевым направлениям лечения онкологических заболеваний для препаратов осимертиниб, дурвалумаб, олапариб, трастузумаб дерукстекан и датопотамаб дерукстекан.

Осимертиниб

Положительные результаты исследования III фазы ADAURA показали, что адъювантная терапия осимертинибом по сравнению с плацебо обеспечивает статистически и клинически значимое увеличение общей выживаемости (ОВ) у пациентов с ранними стадиями (IB, II и IIIA) немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) с мутациями в гене, кодирующем рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), после радикальной резекции опухоли с целью излечения заболевания.

Осимертиниб снизил риск смерти на 51% по сравнению с плацебо как в популяции первичного анализа (стадии II–IIIA), так и в общей исследуемой популяции (стадии IB–IIIA). В популяции первичного анализа расчетная пятилетняя выживаемость составила 85 % в группе осимертиниба и 73% в группе плацебо. В общей исследуемой популяции расчетная пятилетняя выживаемость составила 88% в группе осимертиниба и 78% в группе плацебо. Медиана ОВ ни в одной популяции и ни в одной терапевтической группе еще не достигнута. Пациенты, у которых рецидив проявлялся в форме распространенного (в т. ч. метастатического) заболевания, могли в качестве последующей терапии принимать осимертиниб.

Данные по безопасности и переносимости осимертиниба при длительном наблюдении совпадают с описанным профилем безопасности этого препарата и результатами предыдущих анализов. Новых проблем безопасности выявлено не было. Частота любых нежелательных явлений 3-й степени тяжести или выше составила 23% в группе осимертиниба и 14% в группе плацебо.

Датопотамаб дерукстекан

Обновленные результаты исследования Ib фазы TROPION-Lung02 показали, что датопотамаб дерукстекан (Dato-DXd) в комбинации с пембролизумабом, а также с химиотерапией препаратами платины или без нее продемонстрировал клиническую активность при отсутствии новых сигналов по безопасности у предлеченных или не получавших ранее лечения пациентов с распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) без активирующих мутаций.

Среди предлеченных и ранее не получавших лечение пациентов, принимавших двухкомпонентную комбинированную терапию датопотамабом дерукстеканом и пембролизумабом, частота объективного ответа (ЧОО) составила 38% (95% ДИ 26-51). У пациентов, получавших тройную комбинацию датопотамаба дерукстекана, пембролизумаба и препарата платины, ЧОО составила 49% (95% ДИ 37-61). Частота контроля заболевания (ЧКЗ) в когортах двухкомпонентной и трехкомпонентной комбинированной терапии составила соответственно 84% и 87%. Медиана продолжительности ответа (ПрО) ни в одной когорте достигнута не была. По предварительным данным медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) составила 8,3 месяца (95% ДИ 6,8-11,8) в когорте двухкомпонентной терапии и 7,8 месяцев (95% ДИ 5,6-11,1) в когорте трехкомпонентной терапии. Наиболее высокая частота ответа на лечение наблюдалась у пациентов, ранее не получавших лечения: ЧОО составила 50% (95% ДИ 32-68) в когорте двухкомпонентной терапии и 57% (95% ДИ 42-70) в когорте трехкомпонентной терапии; ЧКЗ в обеих когортах достигла 91%. 

Профиль безопасности комбинированной терапии на основе датопотамаба дерукстекана соответствовал ранее полученным данным. Новых сигналов по безопасности выявлено не было. Нежелательные явления ≥ 3 степени тяжести, связанные с терапией, развились у 31% пациентов, получавших двухкомпонентную терапию, и у 58% пациентов, получавших трехкомпонентную терапию. Наиболее частыми нежелательными явлениями любой степени тяжести в когортах двухкомпонентной и трехкомпонентной терапии являлись стоматит (56% и 35%), тошнота (41% и 47%), анемия (21% и 48%) и слабость (31% и 37%). Среди всех когорт наблюдалось 27 случаев интерстициальной болезни легких (ИБЛ) или пневмонита, связанных с терапией и подтвержденных независимым комитетом. Большинство случаев ИБЛ были легкой степени тяжести: 23 случая – 1-2 степени тяжести, 4 случая – 3 степени тяжести.

Трастузумаб дерукстекан

Положительные результаты промежуточного анализа исследования II фазы DESTINY-PanTumor02 показали, что трастузумаб дерукстекан обеспечивает клинически значимый и продолжительный ответ у ранее получавших лечение пациентов с местнораспространёнными неоперабельными и метастатическими солидными опухолями отдельных типов с гиперэкспрессией HER2.

Трастузумаб дерукстекан представляет собой специальным образом созданный и целенаправленно воздействующий на HER2 конъюгат моноклонального антитела с химиопрепаратом (ADC). 

В промежуточном анализе у ранее получавших лечение пациентов с местнораспространенными, неоперабельными или метастатическими HER2-экспрессирующими распространенными солидными опухолями, включая рак желчевыводящих путей, мочевого пузыря, шейки матки, эндометрия, яичников, поджелудочной железы или другие опухоли, на фоне терапии препаратом трастузумаб дерукстекан подтвержденная частота объективного ответа на лечение (ЧОО) составила 37,1%. У пациентов с гиперэкспрессией HER2 (ИГХ 3+) наблюдали более выраженный ответ: на фоне терапии препаратом трастузумаб дерукстекан подтвержденная ЧОО по данным централизованной оценки составила 61,3%. В общей исследуемой популяции у 15 (5,6%) пациентов зарегистрирован полный ответ (ПО), у 84 (31,5%) пациентов — частичный ответ (ЧО), а у 123 (46,1%) пациентов — стабилизация заболевания. Частота контроля заболевания (ЧКЗ) в общей исследуемой популяции составила 68,2%.

Почти у половины (49,6%) всех пациентов достигнутый ответ сохранялся через один год. Медиана продолжительности ответа (ПрО) составила 11,8 месяца в общей исследуемой популяции и 22,1 месяца — у пациентов с гиперэкспрессией HER2 (ИГХ 3+).

Профиль безопасности препарата трастузумаб дерукстекан соответствовал предыдущим клиническим исследованиям. Новых сигналов по безопасности выявлено не было.

Также представлены первичные результаты исследования II фазы DESTINY-CRC02, в котором оценивались две дозы препарата трастузумаб дерукстекан, 5,4 мг/кг и 6,4 мг/кг, у пациентов, ранее получавших лечение по поводу местнораспространенного неоперабельного или метастатического HER2-положительного колоректального рака с наличием аллелей BRAF дикого типа, RAS дикого типа или RAS мутантного типа в опухоли.

В анализе первичной конечной точки у пациентов, получавших препарат в дозах 5,4 мг/кг и 6,4 мг/кг соответственно, подтвержденная ЧОО составила 37,8% и 27,5%. Все ответы были частичными, у 40 пациентов (48,8%) в группе дозы 5,4 мг/кг и 23 пациентов (57,5%) в группе дозы 6,4 мг/кг была достигнута стабилизация заболевания. В группе дозы 5,4 мг/кг у пациентов с гиперэкспрессией HER2 (ИГХ 3+) наблюдалась более выраженная эффективность, чем у пациентов с экспрессией HER2 на уровне ИГХ 2+ / ISH+. Противоопухолевая активность в группе дозы 5,4 мг/кг отмечалась независимо от наличия мутаций в гене RAS (у 39,7% пациентов с мутациями RAS и у 28,6% пациентов без мутаций RAS), а также у пациентов, ранее получавших таргетную анти-HER2-терапию (41,2%).

При медиане периода наблюдения 8,9 месяца и 10,3 месяца в группах пациентов, получающих терапию препаратом трастузумаб дерукстекан, 5,4 мг/кг и 6,4 мг/кг соответственно, медиана ПрО в обеих группах составила 5,5 месяца. Медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) составила 5,8 месяца в группе дозы 5,4 мг/кг и 5,5 месяца в группе дозы 6,4 мг/кг. Медиана общей выживаемости (ОВ) составила 13,4 месяца в группе дозы 5,4 мг/кг и не была достигнута в группе дозы 6,4 мг/кг.

Профиль безопасности препарат трастузумаб дерукстекан в исследовании DESTINY-CRC02 в группах обеих доз соответствовал результатам других клинических исследований препарата. Новых сигналов по безопасности ни для одной из доз выявлено не было.

Олапариб и дурвалумаб

Результаты исследования III фазы DUO-O показали, что комбинация олапариба, дурвалумаба, химиотерапии и бевацизумаба обеспечивает статистически и клинически значимое увеличение выживаемости без прогрессирования (ВБП) по сравнению с применением химиотерапии и бевацизумаба (контрольная группа) у пациентов с впервые выявленным распространенным эпителиальным раком яичников высокой степени злокачественности без мутаций генов BRCA. Пациенты получали лечение дурвалумабом в комбинации с химиотерапией и бевацизумабом, а затем поддерживающую терапию дурвалумабом в комбинации с олапарибом и бевацизумабом.  

Комбинация олапариба, дурвалумаба, химиотерапии и бевацизумаба по сравнению с комбинацией химиотерапии и бевацизумаба снизила относительный риск прогрессирования заболевания или смерти на 37%. Медиана ВБП составила соответственно 24,2 и 19,3 месяца. В подгруппе пациентов с дефицитом репарации ДНК посредством гомологичной рекомбинации (HRD) комбинация олапариба, дурвалумаба, химиотерапии и бевацизумаба по сравнению с комбинацией химиотерапии и бевацизумаба снизила риск прогрессирования заболевания или смерти на 51%. Медиана ВБП составила соответственно 37,3 и 23,0 месяца.

В запланированном дополнительном анализе подгруппы пациентов с HRD-негативным статусом комбинация олапариба, дурвалумаба, химиотерапии и бевацизумаба по сравнению с комбинацией химиотерапии и бевацизумаба снизила риск прогрессирования заболевания или смерти на 32%. Медиана ВБП составила 20,9 и 17,4 месяца. 

На момент промежуточного анализа данных результаты по общей выживаемости (ОВ) и другим вторичным конечным точкам были незрелыми. Формальная оценка ОВ будет проведена при последующем анализе данных. Показатели безопасности и переносимости применения комбинации соответствовали результатам предшествующих исследований и установленным профилям безопасности каждого из препаратов, входящих в состав комбинации.  

О компании «АстраЗенека»

«АстраЗенека» является международной научно-ориентированной биофармацевтической компанией, нацеленной на исследование, разработку и вывод на рынок рецептурных препаратов преимущественно в таких терапевтических областях, как онкология, кардиология, нефрология и метаболизм, респираторные и аутоиммунные, а также редкие заболевания. Компания «АстраЗенека», базирующаяся в Кембридже (Великобритания), представлена более чем в 100 странах, а ее инновационные препараты используют миллионы пациентов во всем мире. Следите за новостями компании на сайте astrazeneca.ru. 

Приложение:

Рак легкого

Рак легкого является основной причиной смерти от рака среди мужчин и женщин, и на его долю приходится около 20% всех случаев смерти от онкологических заболеваний¹. В широком понимании рак легкого делится на мелкоклеточный и НМРЛ^2. Ежегодно в мире диагностируется около 2,2 млн случаев рака легкого, из них 80–85% приходится на НМРЛ — наиболее распространенную форму рака легкого^1-3. Большинство случаев НМРЛ диагностируется на поздней стадии; операбельную опухоль на момент постановки диагноза имеют 25–30% пациентов^4-5. На ранней стадии рак легкого, как правило, выявляется случайно, при проведении визуализирующего исследования по поводу другого заболевания^6–7.

У большинства пациентов с операбельными опухолями, несмотря на радикальную резекцию и адъювантную химиотерапию, рано или поздно развивается рецидив⁸. Пятилетняя выживаемость у пациентов со стадией IB и стадией II составляет 73% и 56–65% соответственно⁹. У пациентов с заболеванием стадии IIIA этот показатель снижается до 41%, что указывает на высокую неудовлетворенную потребность в эффективном лечении⁹.Приблизительно у 10–15% пациентов с НМРЛ в США и Европе и 30–40% пациентов в Азии имеются мутации в гене EGFR^10-12.У таких пациентов особенно эффективно лечение ингибиторами тирозинкиназы EGFR, которые блокируют сигнальные пути, способствующие росту опухолевых клеток¹³.

Немелкоклеточный рак легкого

В мире ежегодно диагностируется более 1 млн случаев распространенного НМРЛ ^14,15. Таргетная терапия и применение ингибиторов иммунных контрольных точек улучшили исходы у пациентов, однако распространенный НМРЛ характеризуется неблагоприятным прогнозом, ухудшающимся после каждой последующей линии терапии^16-18.

У большинства пациентов с НМРЛ опухоли не экспрессируют клинически значимых геномных нарушений (т.е. мутаций генов EGFR, ALK, ROS1, NTRK, BRAF, RET или MET)^22-24. В настоящее время в качестве стандартной терапии первой линии у таких пациентов применяют ингибиторы иммунных контрольных точек в сочетании с платиносодержащей химиотерапией или без нее. Примерно 40–60% опухолей нечувствительны к этой первоначальной терапии, и, хотя у пациентов с чувствительными опухолями эта терапия может увеличить выживаемость, у большинства из них разовьется прогрессирование^18,20.

TROP2 — трансмембранный гликопротеин, экспрессируемый опухолью более чем в 90% случаев НМРЛ¹⁹. В настоящее время ADC, воздействующих на TROP2, для лечения рака легких не зарегистрировано^20,21.

Исследование ADAURA

ADAURA — это рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое международное исследование III фазы по оценке адъювантной терапии с участием 682 пациентов с НМРЛ IB, II или IIIA стадии с мутациями в гене EGFR после радикальной резекции опухоли с адъювантной химиотерапией по решению врача и пациента. Пациенты принимали осимертиниб внутрь в таблетках в дозе 80 мг в сутки или плацебо на протяжении трех лет или до развития рецидива.

Исследование проводилось более чем в 200 центрах в 20 странах, в том числе в США, странах Европы, Южной Америки, Азии и Ближнего Востока. Первичная конечная точка — БРВ у пациентов со II и IIIA стадией; основные вторичные конечные точки — БРВ у пациентов с IB, II и IIIA стадией, а также ОВ в популяции для оценки первичной конечной точки и в общей популяции.

Хотя сначала первичные результаты исследования ожидались в 2022 г., они были опубликованы досрочно, после рекомендации Независимого комитета по мониторингу данных, основанной на заключении о чрезвычайно высокой эффективности осимертиниба.

В мае 2020 г. компания «АстраЗенека» объявила, что применение осимертиниба в этих же условиях приводит к статистически и клинически значимому увеличению БРВ. В сентябре 2022 г. обновленные результаты исследования показали, что медиана БРВ составляет почти 5,5 года.

Осимертиниб

Осимертиниб представляет собой необратимый ингибитор тирозинкиназы EGFR третьего поколения с доказанной клинической эффективностью при НМРЛ и протективным эффектом в отношении метастатического поражения ЦНС. Более 700 тысяч пациентов по всему миру получали лечение осимертинибом (таблетки 40 мг и 80 мг один раз в сутки внутрь) по различным показаниям, и компания «АстраЗенека» продолжает изучение этого препарата для лечения пациентов с различными стадиями НМРЛ с мутациями гена EGFR.

Осимертиниб зарегистрирован более чем в 100 странах, в том числе в США, ЕС, Китае и Японии, для применения в качестве монотерапии. Показания к применению включают в себя терапию первой линии местно-распространенного или метастатического НМРЛ с мутациями в гене EGFR, местно-распространенного или метастатического НМРЛ с мутациями в генах EGFR и T790M и адъювантную терапию ранних стадий (IB, II и IIIA) НМРЛ с мутациями в гене EGFR.

В мае были получены результаты исследования III фазы FLAURA2, согласно которым осимертиниб в комбинации с химиотерапией показал клиническую эффективность при распространенном НМРЛ с мутациями в гене EGFR.

В исследованиях III фазы осимертиниб изучается в качестве неоадъювантной терапии при операбельном раке (исследование NeoADAURA), адъювантной терапии при операбельном раке IA2–IA3 стадии (исследование ADAURA2) и при местно-распространенном неоперабельном раке III стадии (исследование LAURA). Компания «АстраЗенека» ищет способы воздействия на механизмы резистентности опухолей в рамках исследований II фазы SAVANNAH и ORCHARD, а также исследования III фазы SAFFRON, в которых изучается комбинация осимертиниба с саволитинибом — мощным пероральным высокоселективным ингибитором тирозинкиназы рецептора MET, а также с другими разрабатываемыми препаратами.

Исследование TROPION-Lung02

TROPION-Lung02 — продолжающееся открытое международное исследование Ib фазы в шести когортах по оценке безопасности и эффективности датопотамаба дерукстекана в двух дозах (4 мг/кг и 6 мг/кг) в комбинации с пембролизумабом (200 мг)с добавлением или без 4 циклов химиотерапии препаратом платины (карбоплатином или цисплатином) у предлеченных или ранее не получавших лечения пациентов с распространенным или метастатическим НМРЛ без активирующих мутаций (т.е. мутаций генов EGFR, ALK, ROS1, NTRK, BRAF, RET, MET или других известных драйверных мутаций).

Первичные конечные точки исследования TROPION-Lung02 — дозолимитирующая токсичность и нежелательные явления, возникшие во время лечения. Вторичные конечные точки включают в себя ЧОО, ПрО, ВБП по оценке исследователя, общую выживаемость, фармакокинетические показатели и развитие антител к датопотамабу дерукстекану и пембролизумабу.

TROPION-Lung02 — одно из трех клинических исследований по оценке комбинированной терапии датопотамабом дерукстеканом и пембролизумабом наряду с исследованиями TROPION-Lung07 и TROPION-Lung08, проводимых совместно компаниями «Даичи Санкио» и «АстраЗенека» и по контракту на поставку препарата с дочерним предприятием компании «Мерк и Ко., Инк.», Рауэй, штат Нью-Джерси, США.

Датопотамаб дерукстекан (Dato-DXd)

Датопотамаб дерукстекан — экспериментальный ADC, направленный против белка TROP2. Разработанный по запатентованной компанией «Даичи Санкио» технологии производства ADC на основе производных экзатекана (DXd), датопотамаб дерукстекан является одним из трех основных ADC в портфеле онкологических препаратов компании «Даичи Санкио», и его исследование является самой передовой программой научной платформы по изучению ADC компании «АстраЗенека». Датопотамаб дерукстекан состоит из гуманизированного моноклонального антитела класса IgG1 к TROP2, разработанного в сотрудничестве с Медицинским университетом Саппоро, соединенного с молекулами ингибитора топоизомеразы I, производного экзатекана, с помощью расщепляемых тетрапептидных линкеров.

На международном уровне реализуется обширная программа разработки TROPION, включающая в себя более 12 исследований по оценке эффективности и безопасности датопотамаба дерукстекана при различных типах опухолей, в том числе при НМРЛ, тройном негативном раке молочной железы и раке молочной железы с наличием гормональных рецепторов и низкой экспрессией HER2 или отсутствием таковой. Помимо программы TROPION, препарат также оценивается в нескольких продолжающихся исследованиях в составе различных комбинаций.

Опыт компании «АстраЗенека» в лечении рака легкого

Усилия компании «АстраЗенека» направлены на то, чтобы повысить шансы пациентов с раком легких на выздоровление за счет выявления и лечения заболевания на ранних стадиях. Компания расширяет границы научного знания с целью улучшить результаты лечения резистентных и распространенных опухолей. Определяя новые терапевтические цели и исследуя инновационные решения, компания стремится подобрать препараты для пациентов таким образом, чтобы они получали максимальную пользу от их применения.

Обширная линейка препаратов компании включает ведущие препараты для лечения рака легкого и инновационные препараты нового поколения, такие как осимертиниб и гефитиниб; дурвалумаб и тремелимумаб; трастузумаб дерукстекан и датопотамаб дерукстекан, разрабатываемый в сотрудничестве с компанией «Даичи Санкио», саволитиниб, разрабатываемый в сотрудничестве с компанией «ХАТЧМЕД»; и портфель перспективных разрабатываемых лекарственных препаратов и комбинаций с различными механизмами действия.

Компания «АстраЗенека» является сооснователем альянса по внедрению новых методов в области диагностики и лечения рака легкого (Lung Ambition Alliance), международного союза, призванного ускорять внедрение инноваций и претворять в жизнь значимые усовершенствования для пациентов с раком легкого, включая, в том числе, лечение.

Экспрессия HER2 в солидных опухолях

HER2 — это белок, ускоряющий рост тирозинкиназных рецепторов, экспрессируемый на поверхности клеток различных тканей организма и участвующий в процессах роста здоровых клеток^25,26. При некоторых типах рака экспрессия HER2 растет в геометрической прогрессии или в клетках появляются активирующие мутации^25,27. Гиперэкспрессия белка HER2 отмечается в результате амплификации гена HER2 и часто связана с агрессивным заболеванием и неблагоприятным прогнозом³¹.

Таргетная анти-HER2 терапия применяется для лечения рака молочной железы, желудка, легкого, толстой и прямой кишки, однако требуется больше исследований по оценке потенциальной роли таких препаратов в лечении других типов HER2-экспрессирующих опухолей^26,29,30.

HER2 также считается биомаркером рака желчевыводящих путей, мочевого пузыря, шейки матки, эндометрия, яичников и поджелудочной железы²⁷.При этих типах рака исследование по определению HER2 в обычной клинической практике не проводится, и, как следствие, литературных данных практически нет. Гиперэкспрессия HER2 (ИГХ 3+) в этих солидных опухолях наблюдается с частотой 1–28%^31,32. Существует острая неудовлетворенная потребность в эффективной терапии определенных HER2-экспрессирующих солидных опухолей, особенно прогрессирующих на фоне стандартного лечения или резистентных к нему, поскольку в настоящее время анти-HER2-препаратов для терапии этих опухолей не зарегистрировано^26,33.

Колоректальный рак занимает третье место по распространенности и второе место в структуре онкологической смертности в мире. В 2020 г. в мире выявлено более 1,9 млн новых случаев колоректального рака и зарегистрировано более 935 000 летальных исходов³⁴. Приблизительно у 25 % пациентов на момент установления диагноза уже имеются отдаленные метастазы, еще у 50 % пациентов метастазы появятся в будущем³⁵. Среди пациентов с метастатическим раком гиперэкспрессия HER2 наблюдается приблизительно у 2–3 %^30,36.

Исследование DESTINY-PanTumor02

DESTINY-PanTumor02 — международное многоцентровое многокогортное открытое исследование II фазы по оценке эффективности и безопасности препарат трастузумаб дерукстекан (5,4 мг/кг) у пациентов, ранее получавших лечение по поводу HER2-экспрессирующих опухолей, включая рак желчевыводящих путей, мочевого пузыря, шейки матки, эндометрия, яичников, поджелудочной железы и другие виды рака.

Первичной конечной точкой эффективности в исследовании DESTINY-PanTumor02 является подтвержденная ЧОО по оценке исследователя. Вторичные конечные точки включают в себя ПрО, ЧКЗ, ВБП, ОВ, безопасность, переносимость и фармакокинетические показатели.

В исследование DESTINY-PanTumor02 было включено 267 пациентов в различных центрах в Азии, Европе и Северной Америке. Для получения дополнительной информации об исследовании посетите веб-страницу ClinicalTrials.gov.

Исследование DESTINY-CRC02

DESTINY-CRC02 — международное рандомизированное многоцентровое исследование II фазы в двух параллельных группах по оценке эффективности и безопасности применения препарата трастузумаб дерукстекан в двух дозах (5,4 мг/кг и 6,4 мг/кг) у пациентов с местнораспространенным, неоперабельным или метастатическим HER2-положительным колоректальным раком с наличием аллелей BRAF дикого типа, RAS дикого типа или RAS мутантного типа в опухоли, ранее получавших стандартную терапию.

Исследование проводилось в два этапа. На первом этапе пациентов (n = 80) рандомизировали в соотношении 1:1 в группы лечения препаратом трастузумаб дерукстекан в дозах 5,4 или 6,4 мг/кг. На втором этапе в группу дозы 5,4 мг/кг включили новых пациентов (n = 42).

Первичной конечной точкой была подтвержденная ЧОО по оценке BICR. Вторичные конечные точки включали в себя ПрО, ЧКЗ, подтвержденную ЧОО по оценке исследователя, соотношение клинической пользы, ВБП, ОВ и безопасность.

В исследование DESTINY-CRC02 было включено 122 пациента в различных центрах Азии, Европы и Северной Америки. Для получения дополнительной информации об исследовании посетите веб-страницу ClinicalTrials.gov.

Трастузумаб дерукстекан

Трастузумаб дерукстекан представляет собой целенаправленно воздействующий на рецептор HER2 конъюгат моноклонального антитела с химиопрепаратом (ADC). Разработанный по запатентованной компанией «Даичи Санкио» технологии производства ADC на основе производных экзатекана (DXd), трастузумаб дерукстекан — это основной ADC в портфеле онкологических препаратов компании «Даичи Санкио», и его исследование является самой передовой программой научной платформы по изучению ADC компании «АстраЗенека». Трастузумаб дерукстекан состоит из моноклонального антитела к HER2, соединенного с лекарственным веществом, ингибитором топоизомеразы I, производным экзатекана, с помощью стабильного расщепляемого линкера на основе тетрапептида.

На основании результатов исследования DESTINY-Breast03 трастузумаб дерукстекан (5,4 мг/кг) зарегистрирован более чем в 50 странах для лечения взрослых пациентов с неоперабельным или метастатическим HER2-положительным раком молочной железы, ранее получавших лечение на основе анти-HER2 терапии (один или более режимов) при наличии метастазирования или в качестве неоадъювантной/адъювантной терапии, с развившимся рецидивом заболевания во время лечения или в течение шести месяцев после завершения терапии.

По результатам исследования DESTINY-Breast04, трастузумаб дерукстекан (5,4 мг/кг) зарегистрирован более чем в 40 странах для лечения взрослых пациентов с HER2-слабоположительным неоперабельным или метастатическим раком молочной железы (результат иммуногистохимии [ИГХ] 1+ или ИГХ 2+/отрицательный результат гибридизации in situ [ISH]), ранее получавших системную терапию метастатических форм рака, или пациентов с рецидивом заболевания во время лечения или в течение шести месяцев после завершения адъювантной химиотерапии.

По результатам исследования DESTINY-Lung02 трастузумаб дерукстекан (5,4 мг/кг) зарегистрирован в Израиле, а также в США (в рамках ускоренной процедуры регистрации) для лечения ранее получавших системную терапию взрослых пациентов с неоперабельным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого с активирующими HER2 (ERBB2) мутациями, выявленными в анализе, одобренном FDA. Продление регистрации для применения по данному показанию в США может зависеть от проверки клинической пользы и ее описания в ходе подтверждающего исследования.

На основании результатов исследований DESTINY-Gastric01 и/или DESTINY-Gastric02, трастузумаб дерукстекан (6,4 мг/кг) также зарегистрирован более чем в 30 странах для лечения взрослых пациентов с местнораспространенной или метастатической HER2-положительной аденокарциномой желудка или гастроэзофагеального перехода (ГЭП) которые ранее получали терапию препаратами трастузумаба.

Программа разработки препарата трастузумаб дерукстекан

В настоящее время проводится международная программа клинической разработки с оценкой эффективности и безопасности монотерапии препаратом трастузумаб дерукстекан при различных формах злокачественных новообразований, при которых рецепторы HER2 являются мишенью терапии. Также проводятся исследования и по оценке применения препарата в комбинации с другими видами противоопухолевой терапии, в частности с иммунотерапией.

Рак яичников

Рак яичников — один из самых распространенных видов рака женской репродуктивной системы и восьмой по частоте вид рака у женщин во всем мире. В 2020 году было зарегистрировано свыше 314 000 новых случаев и более 207 000 случаев смертей от этого заболевания. По прогнозам, эти цифры к 2040 году увеличатся почти на 42 % и превысят 445 000 новых случаев и 314 000 смертей в год^37,38,39.

Примерно у двух из трех пациенток рак яичников диагностируется на стадии распространенного процесса, характеризуется стремительным прогрессированием (зачастую в течение двух лет) и ухудшает качество жизни, несмотря на проводимую терапию. К сожалению, 50–70% пациенток с распространенным раком погибают в течение пяти лет^40-43. У пациенток без HRD прогноз, как правило, хуже, а пятилетняя выживаемость составляет всего 30%^41,44.

Исследование DUO-O

DUO-O — многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование III фазы по изучению эффективности и безопасности дурвалумаба в комбинации с химиотерапией на основе препарата платины и бевацизумабом с последующей поддерживающей терапией дурвалумабом и бевацизумабом с олапарибом, или без него, у пациентов с впервые выявленным распространенным раком яичников без мутаций генов BRCA в опухоли.

Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1:1 следующим образом: группа 1 (контрольная) — индукционная химиотерапия на основе препарата платины в комбинации с бевацизумабом и плацебо с дальнейшей поддерживающей терапией бевацизумабом и плацебо; группа 2 — индукционная химиотерапия на основе препарата платины в комбинации с бевацизумабом и дурвалумабом с дальнейшей поддерживающей терапией дурвалумабом с бевацизумабом и плацебо; группа 3 — индукционная химиотерапия на основе препарата платины в комбинации с бевацизумабом и дурвалумабом с дальнейшей поддерживающей терапией дурвалумабом с бевацизумабом и олапарибом. Химиотерапию на основе препарата платины во всех группах проводили 1 раз в 3 недели (1 р/3 нед) не более 6 циклов. Бевацизумаб вводили 1 р/3 нед до 15 месяцев, дурвалумаб или плацебо вводили 1 р/3 нед до 24 месяцев, а олапариб или плацебо пациенты принимали 2 раза в сутки до 24 месяцев.

Первичная конечная точка в исследовании — выживаемость без прогрессирования (ВБП) по оценке исследователей в группе 3 по сравнению с группой 1 (контрольной) в общей исследуемой выборке, включавшей в себя пациентов без мутаций генов BRCA в опухоли, и в подгруппе пациентов с HRD. Ключевые вторичные конечные точки — ВБП по оценке исследователей в группе 2 по сравнению с контрольной группой, а также общая выживаемость (ОВ). В терапевтические группы исследования DUO-O в общей сложности включено более 1200 пациентов из 179 клинических центров. Для получения дополнительной информации об исследовании посетите веб-страницу ClinicalTrials.gov.

Дурвалумаб

Дурвалумаб — это человеческое моноклональное антитело, которое связывается с белком PD-L1 и блокирует взаимодействие PD-L1 с белками PD-1 и CD80, противодействуя уклонению опухоли от иммунной системы и усиливая иммунный ответ.

На основании результатов исследования III фазы PACIFIC, дурвалумаб — это единственный зарегистрированный иммунотерапевтический препарат, одобренный для радикального лечения неоперабельного немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) III стадии у пациентов без прогрессирования заболевания после химиолучевой терапии в России, США, Японии, Китае, на территории ЕС и во многих других странах. Дурвалумаб — мировой стандарт терапии данного заболевания. Кроме того, по результатам исследования III фазы CASPIAN дурвалумаб одобрен в России, США, ЕС, Японии, Китае и многих других странах для лечения распространенного мелкоклеточного рака легкого (МРЛ). По результатам исследования фазы III POSEIDON, в США, странах ЕС и Японии также зарегистрирована комбинация дурвалумаба с коротким курсом тремелимумаба и химиотерапией для лечения метастатического НМРЛ.

Помимо лечения рака легкого, дурвалумаб в комбинации с химиотерапией зарегистрирован для лечения местно-распространенного или метастатического рака желчевыводящих путей в США, странах ЕС, Японии и некоторых других странах; в комбинации с тремелимумабом — для лечения неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномы в США, странах ЕС и Японии; а также для лечения распространенного рака мочевого пузыря у пациентов, ранее получавших лечение, в некоторых странах.

С момента первой регистрации в мае 2017 г. лечение дурвалумабом получили более 200 000 пациентов. В рамках обширной программы исследований применение дурвалумаба изучается в виде монотерапии и в комбинациях с другими противоопухолевыми препаратами у пациентов с МРЛ, НМРЛ, раком мочевого пузыря, некоторыми видами опухолей ЖКТ и другими солидными опухолями. 

Олапариб

Олапариб — это первый ингибитор PARP и первый таргетный препарат, блокирующий ответ на повреждение ДНК в клетках/опухолях с дефицитом репарации посредством гомологичной рекомбинации (HRR), например, при мутациях генов BRCA1 и (или) BRCA2 или дефиците, вызванном другими препаратами (такими как новые гормональные препараты, или НГП).

Ингибирование PARP олапарибом происходит благодаря захвату ферментов PARP, фиксированных в месте однонитевых разрывов ДНК, с последующей остановкой репликативной вилки, возникновением двунитевых разрывов ДНК и гибели опухолевых клеток.

В настоящее время олапариб одобрен в ряде стран для лечения нескольких типов опухолей. Он одобрен в качестве поддерживающей монотерапии платиночувствительного рецидивирующего рака яичников, а также в качестве монотерапии и в комбинации с бевацизумабом в рамках поддерживающей терапии первой линии при раке яичников с мутацией в генах BRCA и при дефиците репарации путем гомологичной рекомбинации (HRD). Олапариб также получил одобрение для лечения HER2-отрицательного метастатического рака молочной железы с герминальными мутациями генов BRCA (в ЕС и Японии сюда включается местнораспространенный рак молочной железы), HER2-отрицательного раннего рака молочной железы высокого риска с герминальными мутациями генов BRCA (в Японии в эту категорию включается HER2-отрицательный ранний рак молочной железы высокого риска с любыми мутациями генов BRCA), метастатического рака поджелудочной железы с герминальными мутациями генов BRCA, а также для лечения метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы в комбинации с абиратероном у пациентов с отсутствием показаний к химиотерапии (только в ЕС) и в виде монотерапии при кастрационно-резистентном раке предстательной железы с мутациями генов HRR и прогрессированием заболевания на фоне терапии НГП (только с мутациями BRCA — в ЕС и Японии). В Китае олапариб зарегистрирован для применения при метастатическом кастрационно-резистентном раке предстательной железы с мутациями генов BRCA, в качестве поддерживающей терапии первой линии при распространенном раке яичников с мутациями BRCA, а также в качестве поддерживающей терапии первой линии в комбинации с бевацизумабом при распространенном раке яичников с ДГР.

Показания к применению олапариба в Российской Федерации:

Рак яичников

Препарат олапариб показан для:

• поддерживающей монотерапии впервые выявленного распространенного эпителиального рака яичников, рака маточной трубы или первичного перитонеального рака высокой степени злокачественности с мутациями в генах BRCA у взрослых пациенток, ответивших (полный или частичный ответ) на платиносодержащую химиотерапию первой линии;
• поддерживающей монотерапии платиночувствительного рецидива эпителиального рака яичников, рака маточной трубы или первичного перитонеального рака высокой степени злокачественности у взрослых пациенток, ответивших (полный или частичный ответ) на платиносодержащую химиотерапию.

Препарат олапариб в комбинации с бевацизумабом показан для:

• поддерживающей терапии впервые выявленного распространенного эпителиального рака яичников, рака маточной трубы или первичного перитонеального рака высокой степени злокачественности у взрослых пациенток, ответивших (полный или частичный ответ) на платиносодержащую химиотерапию первой линии в комбинации с бевацизумабом.

Рак молочной железы

Препарат олапариб показан для:

• адъювантной терапии раннего HER2-негативного рака молочной железы высокого риска у взрослых пациентов с мутациями в генах BRCA, ранее получавших неоадъювантную или адъювантную химиотерапию;
• монотерапии метастатического HER2-негативного рака молочной железы у взрослых пациентов с герминальными мутациями в генах BRCA, ранее получавших неоадъювантную или адъювантную химиотерапию либо химиотерапию по поводу метастатического заболевания.

Аденокарцинома поджелудочной железы

Препарат олапариб показан для:

• поддерживающей монотерапии метастатической аденокарциномы поджелудочной железы с герминальными мутациями в генах BRCA у взрослых пациентов, у которых не наблюдалось прогрессирования заболевания на платиносодержащей химиотерапии первой линии.

Рак предстательной железы

Препарат олапариб показан для:

• монотерапии метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы с герминальными и/или соматическими мутациями генов, участвующих в репарации ДНК путем гомологичной рекомбинации, у пациентов с прогрессированием заболевания после терапии новыми гормональными препаратами.
• Препарат олапариб в комбинации с абиратероном и преднизолоном показан для:

терапии метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы у взрослых пациентов.

Более 75 000 пациентов во всем мире получили терапию олапарибом. Препарат разрабатывается и поставляется на рынок компанией «АстраЗенека». Олапариб составляет основу лучшего в отрасли портфеля новых перспективных лекарственных препаратов компании «АстраЗенека», направленно блокирующих механизмы ответа на повреждение ДНК в опухолевых клетках.

Опыт компании «АстраЗенека» в области онкологии

Компания «АстраЗенека» совершает революцию в онкологии, стремясь к разработке препаратов, позволяющих вылечить любую форму рака, используя научные достижения для понимания природы рака во всей его многогранности для создания, разработки и внедрения в практику революционных препаратов для пациентов.

Интересы компании сосредоточены на некоторых формах злокачественных новообразований, наиболее трудно поддающихся лечению. Именно благодаря постоянным инновациям компания «АстраЗенека» создала одну из наиболее разнообразных линеек препаратов в отрасли, которые могут ускорить изменения в клинической практике и изменить судьбу пациентов.

Используя возможности своих шести научных платформ («иммуноонкология», «стимуляторы роста опухолей и резистентность к лечению», «ответ на повреждение ДНК» и «конъюгаты антител с лекарственными препаратами», «эпигенетика» и «клеточная терапия») и выступая за разработку персонализированных комбинаций препаратов, компания «АстраЗенека» стремится переосмыслить лечение онкологических заболеваний и однажды исключить их из числа смертельных.

Список источников

1. World Health Organisation. International Agency for Research on Cancer. Lung Fact Sheet. Доступно по ссылке: https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/15-Lung-fact-sheet.pdf. По состоянию на май 2023 г.
2. LUNGevity Foundation. Types of Lung Cancer. Доступно по ссылке: https://lungevity.org/for-patients-caregivers/lung-cancer-101/types-of-lung-cancer. По состоянию на май 2023 г.
3. Cheema PK, et al. Perspectives on treatment advances for stage III locally advanced unresectable non-small-cell lung cancer. Curr Oncol. 2019;26(1):37-42.

4. Cagle P, et al. Lung Cancer Biomarkers: Present Status and Future Developments. Archives Pathology Lab Med. 2013;137:1191-1198.
5. Le Chevalier T, et al. Adjuvant Chemotherapy for Resectable Non-Small-Cell Lung Cancer: Where is it Going? Ann Oncol. 2010;21:vii196-vii198.
6. Sethi S, et al. Incidental Nodule Management – Should There Be a Formal Process? J Thorac Oncol. 2016:8;S494-S497.
7. LUNGevity Foundation. Screening and Early Detection. Доступно по ссылке: https://lungevity.org/for-patients-caregivers/lung-cancer-101/screening-early-detection. По состоянию на март 2023 г.
8. Pignon JP, et al. Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation: A Pooled Analysis by the LACE Collaborative Group. J Clin Oncol. 2008;26:3552-3559.
9. Goldstraw P, et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project: Proposals for Revision of the TNM Stage Groupings in the Forthcoming (Eighth) Edition of the TNM Classification for Lung Cancer. J Thorac Oncol. 2016;11(1):39-51.
10. Szumera-Ciećkiewicz A, et al. EGFR Mutation Testing on Cytological and Histological Samples in Non-Small Cell Lung Cancer: a Polish, Single Institution Study and Systematic Review of European Incidence. Int J Clin Exp Pathol. 2013:6;2800-12.
11. Keedy VL, et al. American Society of Clinical Oncology Provisional Clinical Opinion: Epidermal
    Growth Factor Receptor (EGFR) Mutation Testing for Patients with Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer Considering First-Line EGFR Tyrosine Kinase Inhibitor Therapy. J Clin Oncol. 2011:29;2121-27.
12. Ellison G, et al. EGFR Mutation Testing in Lung Cancer: a Review of Available Methods and Their Use for Analysis of Tumour Tissue and Cytology Samples. J Clin Pathol. 2013:66;79-89.
13. Cross DA, et al. AZD9291, an Irreversible EGFR TKI, Overcomes T790M-Mediated Resistance to EGFR Inhibitors in Lung Cancer. Cancer Discov. 2014;4(9):1046-1061.
14. Siegel R, et al. Cancer Statistics, 2021. CA Cancer J Clin. 2021;71:7-33.
15. World Health Organisation. International Agency for Research on Cancer. Доступно по ссылке: https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/15-Lung-fact-sheet.pdf. По состоянию на июнь 2023 г.
16. Shields MD, et al. Immunotherapy for Advanced Non–Small Cell Lung Cancer: A Decade of Progress. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2021;41:1-23.
17. Walsh RJ, et al. Resistance to Immune Checkpoint Inhibitors in Non-Small Cell Lung Cancer: Biomarkers and Therapeutic Strategies. Ther Adv Med Oncol. 2020;12:1758835920937902.
18. Paz-Ares L, et al. A Randomized, Placebo-Controlled Trial of Pembrolizumab Plus Chemotherapy in Patients With Metastatic Squamous NSCLC: Protocol-Specified Final Analysis of KEYNOTE-407. J Thorac Oncol. 2020;15(10):1657-1669.
19. Mito R, et al. Clinical impact of TROP2 in non‐small lung cancers and its correlation with abnormal p53 nuclear accumulation. Pathol Int. 2020;70(5):287-294.
20. Rodríguez-Abreau D, et al. Pemetrexed Plus Platinum with or without Pembrolizumab in Patients with Previously Untreated Metastatic Nonsquamous NSCLC: Protocol-Specified Final Analysis from KEYNOTE-189. Ann Onc. 2021 Jul;32(7): 881-895.
21. American Cancer Society. Targeted Drug Therapy for Non-Small Cell Lung Cancer. Доступно по ссылке: https://www.cancer.org/cancer/types/lung-cancer/treating-non-small-cell/targeted-therapies.html. По состоянию на июнь 2023 г.
22. Chen R, et al. Emerging Therapeutic Agents for Advanced Non-Small Cell Lung Cancer. J Hematol Oncol. 2020;13(1):58.
23. Majeed U, et al. Targeted therapy in advanced non-small cell lung cancer: current advances and future trends. J Hematol Oncol. 2021; 14(1): 108.
24. Adib E, et al. Variation in Targetable Genomic Alterations in Non-Small Cell Lung Cancer by Genetic Ancestry, Sex, Smoking History, And Histology. Genome Med. 2022; 14(1): 39.
25. BreastCancer. Доступно по ссылке: https://www.cancer.net/sites/cancer.net/files/asco_answers_guide_breast.pdf. По состоянию на июнь 2023 г.
26. Iqbal N, et al. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) in Cancers: Overexpression and Therapeutic Implications. Mol Biol Int. 2014; 852748.
27. Omar N, et al. HER2-an emerging biomarker in non-breast and non-gastric cancers. Pathogenesis. 2015;2(3):1-9.
28. Pillai R, et al. HER2 mutations in lung adenocarcinomas: A report from the Lung Cancer Mutation Consortium. Cancer. 2017;1;123(21): 4099-4105.
29. National Cancer Institute. Enhertu Marks First Targeted Therapy for HER2-Mutant Lung Cancer. Доступно по ссылке: https://www.cancer.gov/news-events/cancer-currents-blog/2022/fda-lung-cancer-enhertu-her2. По состоянию на июнь 2023 г. 
30. Siena S, et al. Targeting the Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) Oncogene in Colorectal Cancer. Ann Oncol. 2018 May; 29(5):1108-1119.
31. Yan M, et al. HER2 expression status in diverse cancers: review of results from 37,992 patients. Cancer Metastasis Rev. 2015 Mar;34(1):157-64.
32. Buza N et al. Toward standard HER2 testing of endometrial serous carcinoma: 4-year experience at a large academic center and recommendations for clinical practice. Modern Pathology. 2013 Dec;26(12):1605-12.
33. Meric-Bernstam F, et al. Pertuzumab plus trastuzumab for HER2-amplified metastatic colorectal cancer (MyPathway): an updated report from a multicentre, open-label, phase 2a, multiple basket study. Lancet Oncol. 2019 Apr;20(4):518-530.
34. GLOBOCAN 2020. Colorectal Cancer. Доступно по ссылке: https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/10_8_9-Colorectum-fact-sheet.pdf. По состоянию на июнь 2023 г.
35. Van Cutsem E, et al. Metastatic Colorectal Cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for Diagnosis, Treatment and Follow-Up. Ann Oncol. 2014;25(suppl 3): iii 1-9.
36. Ross JS, et al. Targeting HER2 in colorectal cancer: The landscape of amplification and short variant mutations in ERBB2 and ERBB3. 2018 Apr 1; 124(7): 1358–1373.
37. Momenimovahed Z, et al. Ovarian Cancer in the World: Epidemiology and Risk Factors. Int J Womens Health. 2019 Apr 30;11:287-299.
38. World Cancer Research Fund International. Ovarian Cancer Statistics. Доступно по ссылке:
    https://www.wcrf.org/cancer-trends/ovarian-cancer-statistics/#:~:text=Latest%20ovarian%20cancer%20data,of%20ovarian%20cancer%20in%202020. По состоянию на май 2023 г.
39. Global Ovarian Cancer Charter Data Briefing. Доступно по ссылке:
    https://worldovariancancercoalition.org/wp-content/uploads/2022/02/Global-Priority_Final.pdf. По состоянию на май 2023 г.
40. National Cancer Institute. Cancer Stat Facts: Ovarian Cancer. Доступно по ссылке:
    https://seer.cancer.gov/statfacts/html/ovary.html. По состоянию на май 2023 г.
41. Ray-Coquard, et al. Final Overall Survival (OS) Results From the Phase III PAOLA-1/ENGOT-ov25 Trial Evaluating Maintenance Olaparib (ola) Plus Bevacizumab (bev) in Patients (pts) with Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer (AOC). Presented at the European Society of Medical Oncology Congress. Paris, France. 09 September 2022.
42. Ray-Coquard I, et al. Olaparib Plus Bevacizumab as First-Line Maintenance in Ovarian Cancer. N Engl J Med. 2019; 381:2416-2428
43. González-Martín A, et al. Niraparib in Patients with Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer. N Engl J Med. 2019; 381:2391-2402
44. Medical News Today. What To Know About HRD Testing For Ovarian Cancer. Доступно по ссылке: https://www.medicalnewstoday.com/articles/hrd-positive-ovarian-cancer. По состоянию на май 2023 г.