Применение эфзимфотазы альфа привело к улучшению состояния костной ткани у детей с гипофосфатазией, ранее не получавших лечения

В клиническом исследовании III фазы MULBERRY при применении эфзимфотазы альфа было достигнуто улучшение по вторичным конечным точкам, характеризующим функциональный статус и качество жизни

В масштабной программе клинических исследований III фазы при ГФФ, включающей в себя исследования MULBERRY, CHESTNUT и HICKORY, эфзимфотаза альфа характеризовалась благоприятным профилем безопасности и переносимости у пациентов, ранее не получавших лечения или получавших терапию асфотазой альфа

Последние результаты подтверждают, что эфзимфотаза альфа может быть назначена пациентам с ГФФ для самостоятельного введения один раз в две недели. В обобщенном анализе исследований MULBERRY и HICKORY среднегодовая частота реакций в месте введения при применении эфзимфотазы альфа была в пять раз ниже, чем при применении асфотазы альфа в регистрационных исследованиях в течение первых 24 недель терапии

Положительные результаты исследования III фазы MULBERRY показали, что эфзимфотаза альфа (ALXN1850) — экспериментальный препарат заместительной ферментной терапии — обеспечивает статистически и клинически значимое улучшение состояния костной ткани у детей (в возрасте от 2 до < 12 лет) с гипофосфатазией (ГФФ), ранее не получавших терапию асфотазой альфа, по сравнению с применением плацебо на основании оценки по шкале общего впечатления от рентгенографических изменений (Radiographic Global Impression of Change, RGI-C) на 25-й неделе¹.

В исследовании MULBERRY у пациентов, получавших эфзимфотазу альфа, медиана оценки по шкале RGI-C на 25-й неделе составила 1,67 по сравнению с 0 в группе плацебо; разность медиан составила 1,67 (95 % ДИ: 0,66–2,00; p = 0,0003)¹.

В исследовании также достигнута ключевая вторичная конечная точка, характеризующая состояние костной ткани, а именно — изменение оценки по шкале тяжести рахита (Rickets Severity Score, RSS) продемонстрировало статистически значимое улучшение к 25-й неделе; в группе эфзимфотазы альфа медиана изменения оценки составила −1,00, тогда как в группе плацебо — 0; разность медиан, таким образом, составила −1,00 (95 % ДИ: от −2,00 до −0,33; p = 0,0008)¹.

Кроме того, при применении эфзимфотазы альфа к 25-й неделе было достигнуто улучшение по вторичным конечным точкам, характеризующим функциональный статус и качество жизни. Номинально значимая разность медиан нормализованных оценок общих функций по данным опросника PODCI (Paediatric Outcomes Data Collection Instrument, Инструмент сбора данных о результатах у детей) составила 9,0 (95 % ДИ 1,0–22,0; номинальное значение p = 0,0234), а разность медиан результатов теста с шестиминутной ходьбой составила 34,5 м (95 % ДИ от −27,0 до 120,0; номинальное значение p = 0,4785), что соответствовало клинически значимому улучшению по сравнению с плацебо¹.

В исследовании CHESTNUT частота нежелательных явлений, возникших во время лечения к 25-й неделе, была сопоставимой у детей (в возрасте от 2 до < 12 лет), получавших эфзимфотазу альфа после предшествующей терапии асфотазой альфа (90,5 %), и у детей, продолживших терапию асфотазой альфа (86,4 %); профиль безопасности оставался благоприятным. Оценка ключевых вторичных конечных точек показала, что у детей, получавших эфзимфотазу альфа после терапии асфотазой альфа, состояние костной ткани оставалось стабильным через 25 недель лечения. В частности, разность медиан оценок по шкале RGI-C в группах эфзимфотазы альфа и асфотазы альфа равнялась нулю, медианы оценки RSS в группах эфзимфотазы альфа и асфотазы альфа составили 0 и −0,08 соответственно (разность медиан 0,08; 95 % ДИ от –0,17 до 0,32)¹.

Полные результаты исследования III фазы HICKORY с участием подростков и взрослых пациентов (12 лет и старше) с ГФФ, которые ранее не получали терапию асфотазой альфа, будут представлены на предстоящей медицинской конференции.

Главный исследователь CHESTNUT Джилл Симмонс (Jill Simmons, MD) заявила: «Недостаточность щелочной фосфатазы, лежащая в основе ГФФ, может привести к появлению тяжелой прогрессирующей костной, неврологической и функциональной симптоматики у детей, разрушительно влияющей на физическое, социальное и эмоциональное благополучие в критический период развития. Полученные положительные результаты, в том числе статистически значимое улучшение состояния костной ткани и существенное улучшение функционального статуса, представляют собой клинически значимое достижение для детей с этим неизлечимым заболеванием».

Старший вице-президент, руководитель отдела разработок, регистрации и безопасности компании Alexion, подразделения редких болезней компании AstraZeneca, Джанлука Пироцци (Gianluca Pirozzi) отметил: «На сегодня программа клинических исследований III фазы по изучению эфзимфотазы альфа представляет собой крупнейшую и наиболее разностороннюю исследовательскую программу при ГФФ, охватывающую обширную популяцию пациентов с разнообразными клиническими проявлениями болезни. Устраняя главную причину ГФФ, дефицит щелочной фосфатазы, эфзимфотаза альфа в удобной форме для самостоятельного введения может существенно улучшить результаты лечения пациентов с ГФФ».

Резюме результатов на 25-й неделе: исследование MULBERRY

Оценка по шкале RGI-C на 25-й неделе

Изменение оценки RSS на 25-й неделе по сравнению с исходной

Эфзимфотаза альфа обладала благоприятным профилем безопасности и хорошей переносимостью во всех трех клинических исследованиях III фазы. В обобщенном анализе исследований MULBERRY и HICKORY среднегодовая частота реакций в месте введения при применении эфзимфотазы альфа была в пять раз ниже, чем при применении асфотазы альфа в регистрационных исследованиях в течение первых 24 недель терапии. В обобщенном анализе исследований MULBERRY и HICKORY, включавшем в себя данные открытого расширенного исследования, медиана количества дней без реакций в месте введения в период применения эфзимфотазы альфа составила 98,8 %¹.

«АстраЗенека»  является международной научно-ориентированной биофармацевтической компанией, нацеленной на исследование, разработку и вывод на рынок рецептурных препаратов преимущественно в таких терапевтических областях, как онкология, кардиология, нефрология и метаболизм, респираторные, аутоиммунные, а также редкие заболевания. Компания «АстраЗенека», базирующаяся в Кембридже (Великобритания), представлена более чем в 100 странах мира, а ее инновационные препараты используют миллионы пациентов во всем мире. Следите за новостями компании на сайте astrazeneca.ru

Приложение

Гипофосфатазия

Гипофосфатазия (ГФФ) — редкое хроническое наследственное метаболическое заболевание, вызванное дефицитом фермента щелочной фосфатазы (ЩФ), необходимой для формирования костей и поддержания нормальной работы мышц². ГФФ характеризуется нарушением минерализации твердых тканей (таких как кости и зубы), нарушением обмена кальция и фосфатов и функциональными дефицитами, такими как мышечная слабость, неврологическая симптоматика, общая утомляемость и боль, которые могут приводить к инвалидизации^2,3. ГФФ — прогрессирующее заболевание, клинические проявления которого могут меняться с течением времени. Выявляемость заболевания зависит от географического региона, а всего в США, Германии, Франции, Великобритании, Италии, Испании, Японии и Китае сейчас насчитывается 11 500 пациентов с ГФФ^4-7. В недавно проведенном исследовании в США расчетная распространенность заболевания составила 2,8 на 100 000 человек⁸. ГФФ встречается у людей любого возраста, при этом около 80 % пациентов с ГФФ — взрослые^2,3,8.

Исследование MULBERRY

MULBERRY — международное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование III фазы по оценке эффективности и безопасности эфзимфотазы альфа (ALXN1850) у детей (от 2 до < 12 лет) с гипофосфатазией (ГФФ), ранее не получавших лечения асфотазой альфа. В исследовании участвовали 29 пациентов из 14 стран Северной и Южной Америки, Европы и Азии⁹.

Критериями включения в исследование были диагноз ГФФ, признаки ГФФ-ассоциированного рахита на рентгенограммах костей и низкая активность сывороточной щелочной фосфатазы (ЩФ). Кроме того, у пациентов должен был быть выявлен вариант гена ALPL, кодирующего ЩФ, или повышенная концентрация пиридоксаль-5'-фосфата, биомаркера ГФФ, в плазме крови⁹.

Пациентов рандомизировали в соотношении 2:1 для получения терапии эфзимфотазой альфа в одной из трех доз в зависимости от массы тела или плацебо в форме подкожных инъекций один раз в две недели в течение 24 недель. Первичную конечную точку, оценку по шкале общего впечатления от рентгенографических изменений (RGI-C), а также многочисленные вторичные конечные точки, характеризующие состояние костной ткани и функциональный статус, включая изменение оценки степени тяжести рахита (RSS), результат теста с шестиминутной ходьбой, результат теста двигательных навыков Бруининк — Озерецкого (BOT-2) и оценку по шкале моторного развития Пибоди (PDMS-3), оценивали в конце периода рандомизированного исследования (день 169)⁹.

Пациенты, завершившие участие в рандомизированном исследовании, могли продолжить лечение в рамках открытого расширенного исследования, проводимого с целью оценки безопасности и эффективности эфзимфотазы альфа. В настоящее время исследование продолжается⁹.

Исследование CHESTNUT

CHESTNUT — международное рандомизированное открытое многоцентровое исследование III фазы с активным препаратом сравнения, разработанное с целью оценки безопасности и переносимости эфзимфотазы альфа (ALXN1850) у детей (от 2 до < 12 лет) с гипофосфатазией (ГФФ), ранее получавших терапию асфотазой альфа в дозе 6 мг/кг в неделю не менее 6 месяцев до начала исследования. В исследовании участвовали 43 пациента из семи стран¹⁰.

Критериями включения в исследование были диагноз ГФФ и терапия асфотазой альфа в течение как минимум 6 месяцев до начала исследования, а также рентгенографически подтвержденное наличие открытых зон роста костей¹⁰.

Пациентов рандомизировали в соотношении 1:1 для получения терапии эфзимфотазой альфа в одной из трех доз в зависимости от массы тела один раз в две недели или асфотазой альфа в дозе 6 мг/кг/нед в форме трех или шести подкожных инъекций в неделю в течение 24 недель. Первичной конечной точкой была частота нежелательных явлений, возникших во время лечения, в конце периода рандомизированного исследования. Ключевые вторичные конечные точки включали в себя изменения оценки степени тяжести рахита (RSS) и оценки общего впечатления от рентгенографических изменений (RGI-C)¹⁰.

Пациенты, завершившие участие в рандомизированном исследовании, могли продолжить лечение в рамках открытого расширенного исследования, проводимого с целью оценки безопасности и эффективности эфзимфотазы альфа. В настоящее время исследование продолжается¹⁰.

Исследование HICKORY

HICKORY — международное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование III фазы по оценке эффективности и безопасности эфзимфотазы альфа (ALXN1850) у подростков (от 12 до < 18 лет) и взрослых пациентов с гипофосфатазией (ГФФ), ранее не получавших лечения асфотазой альфа. В исследовании участвовали 124 пациента из 17 стран Северной и Южной Америки, Европы, Азии и Австралии¹¹.

Критериями включения в исследование были диагноз ГФФ и либо наличие варианта гена ALPL, кодирующего щелочную фосфатазу (ЩФ), либо повышенная концентрация пиридоксаль-5'-фосфата, биомаркера ГФФ, в плазме крови. К участию в исследовании допускались пациенты с низкой активностью ЩФ и результатами двух отдельных тестов с шестиминутной ходьбой на уровне ≤ 85 % от прогнозируемой дистанции, скорректированной с учетом возраста, пола, массы тела и роста, при отсутствии других вероятных причин, кроме ГФФ¹¹.

Пациентов рандомизировали в соотношении 2:1 для получения терапии эфзимфотазой альфа в одной из трех доз в зависимости от массы тела или плацебо в форме подкожных инъекций один раз в две недели в течение 24 недель. Первичную конечную точку, изменение результата теста с шестиминутной ходьбой, а также многочисленные вторичные конечные точки, характеризующие функциональный статус, уровень боли, утомляемость, качество жизни и безопасность, включая изменение оценки в 30-секундной пробе с приседаниями (STS), оценку по шкале функции нижних конечностей (LEFS), результата по краткому опроснику оценки боли (BPI-SF) и функционального состояния при лечении хронического заболевания, разделу «Утомляемость» (FACIT-Fatigue), оценивали в конце периода рандомизированного исследования (день 169)¹¹.

Пациенты, завершившие участие в рандомизированном исследовании, могли продолжить лечение в рамках открытого расширенного исследования, проводимого с целью оценки безопасности и эффективности эфзимфотазы альфа. В настоящее время исследование продолжается¹¹.

Эфзимфотаза альфа (ALXN1850)

Эфзимфотаза альфа (ALXN1850) — это экспериментальный препарат заместительной ферментной терапии (ЗФТ), эффективность и безопасность которого оценивается в обширной популяции пациентов с ГФФ в возрасте ≥ 2 лет, в том числе у пациентов без клинически выраженных проявлений со стороны костей. Эфзимфотаза альфа разрабатывается в форме препарата для подкожных инъекций, вводимого один раз в две недели с целью восполнения дефицита фермента щелочной фосфатазы — основной причины ГФФ.

Асфотаза альфа

Асфотаза альфа — препарат ЗФТ, целенаправленно воздействующий на костную ткань, разработанный для устранения причины ГФФ, дефицита щелочной фосфатазы (ЩФ). Восполняя дефицит ЩФ, асфотаза альфа помогает снизить повышенные концентрации субстратов фермента и улучшить способность организма к минерализации костной ткани, тем самым предотвращает серьезные скелетные и системные нарушения и раннюю смертность пациентов.

Асфотаза альфа зарегистрирована в США, ЕС, Японии и других странах для лечения определенных групп пациентов с ГФФ. Асфотаза альфа получила статус орфанного препарата от Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA), Европейского агентства лекарственных средств (EMA) и Министерства здравоохранения, труда и социального обеспечения (MHLW) Японии.

Список источников:

1. Efficacy and Safety of Alkaline Phosphatase (ALP) Enzyme Replacement Therapy (ERT) Efzimfotase Alfa in Children with Hypophosphatasia (HPP): Results of MULBERRY and CHESTNUT as Part of a Three-trial Phase 3 Clinical Program. Представлено на Международной конференции по проблемам здоровья костей у детей; 28 июня 2026 г.; Монреаль, Канада.
2. Rockman-Greenberg C. Hypophosphatasia. Pediatr Endocrinol Rev. 2013;10(2):380-388.
3. Dahir KM, et al. Clinical profiles of treated and untreated adults with hypophosphatasia in the Global HPP Registry. Orphanet J Rare Dis. 2022;17(1):277.
4. Tornero C, et al. Can we identify individuals with an ALPL variant in adults with persistent hypophosphatasaemia? Orphanet J Rare Dis. 2020;15(51).
5. Held CM, et al. Screening for hypophosphatasia: does biochemistry lead the way? J Pediatr Endocrinol Metab. 2021 Sep 22;35(2):169-178.
6. González-Cejudo T, et al. Mild hypophosphatasia may be twice as prevalent as previously estimated: an effective clinical algorithm to detect undiagnosed cases. Clinical Chemistry and Laboratory Medicine (CCLM). 2024;62(1):128-137.
7. Dahir KM, et al. Hypophosphatasia: low penetrance of pathogenic and likely-pathogenic ALPL variants identified through an unselected biorepository. Journal of Bone and Mineral Research. 2026; 41(3):270–281.
8. Fang S, et al. Diagnosed prevalence of hypophosphatasia: a retrospective analysis of electronic health records in the United States. Poster presented at ASBMR 2025 Annual Meeting; September 5-8, 2025; Seattle, WA.
9. Веб-сайтgov. Phase 3 study of ALXN1850 in treatment-naïve pediatric participants with HPP (MULBERRY). Идентификационный номер NCT: NCT06079359. Доступно по ссылке. По состоянию на июнь 2026 г.
10. Веб-сайтgov. Phase 3 study of ALXN1850 in pediatric participants with HPP previously treated with asfotase alfa (CHESTNUT). Идентификационный номер NCT: NCT06079372. Доступно по ссылке. По состоянию на июнь 2026 г.
11. Веб-сайтgov. Phase 3 study of ALXN1850 versus placebo in adolescent and adult participants with HPP who have not previously been treated with asfotase alfa (HICKORY). Идентификационный номер NCT: NCT06079281. Доступно по ссылке. По состоянию на июнь 2026 г.