Исследование эффективности действия препаратов на основе молекулярных комплексов аденозин-полимер на модели термического ожога

Введение. В современной фармакологии все более широко используются молекулярные комплексы (МК), основанные на донорно-акцепторных или, на более слабых, межмолекулярных взаимодействиях, для стабилизации лекарственных форм в составе фармацевтических субстанций или их целевой доставки. Этот тренд активно развивается, т. к. молекулы образующие МК, имеющий определенный состав и пространственное строение, сохраняются и могут быть освобождены в неизменном виде. Использование МК в паре с «классическими» металлсодержащими координационными соединениями, усиливающими или модифицирующими действие активного компонента, позволяет разрабатывать новые, более эффективные лекарственные препараты с оптимизированными биодоступностью и активностью.

Цель. Оценка ранозаживляющего действия новых субстанций на основе водных систем, содержащих координационные соединения меди(II) или цинка с МК аденозин-сополимер N-винилпирролидона, в сравнении с препаратом Депантол^®, на модели термического ожога у мышей.

Материалы и методы. Синтезированы моноядерные алаинатные комплексы Cu(Ala)₂ · H₂O и Zn(Ala)₂ (Ala – алаинат-анион), сополимер N-винилпирролидона с кротоновой кислотой (ПВП-КК). Состав полученных соединений подтвержден данными элементного анализза на CHN(S)-анализаторе LECO CHNS(O)-932 (Elemental Microanalysis Ltd, Великобритания). ИК-спектры образцов регистрировались на приборах IRAffinity-1 (Shimadzu, Япония) (методом таблетирования образца с KBr) и IRTracer-100 (Shimadzu, Япония), оснащенном приставкой НПВО Specac Quest (Shimadzu Corporation, Япония). Потенциометрическое титрование функциональных групп сополимера ВП производили с помощью pH-метра PP-20 (Sartorius AG, Германия). Растворы препаратов готовились растворением ПВП-КК в полиэтиленгликоле (ПЭГ-400) с последующим внесением в препарат водной дисперсии аденозина (Ad) и соответствующего комплекса меди(II) или цинка. После моделирования термического ожога III степени оценивалась общая смертность в группах и динамика заживления травмированной области. В ходе эксперимента проводились гистологические исследования участков поврежденной ткани после окрашивания препаратов гематоксилином и эозином и проводилась обобщенная балльная оценка характеристик ожогового процесса, включающая оценку ширины и глубины образующейся рубцовой ткани, выраженности воспалительной инфильтрации и наличие гемосидероза в тканях.

Результаты и обсуждение. Образование МК сополимера N-винилпирролидона с кротоновой кислотой с аденозином позволило приготовить растворы препаратов, содержащие до 5 % (масс.) последнего. В полученных образцах мольное соотношение ПВП-КК : Ad : M(Ala)₂ составляло 100 : 10 : 1 (M = Cu^II, Zn), уровень рН полученных препаратов был равен 7.0–7.1. Полученные средства наносили на поврежденный участок кожи в объеме по 0,1 мл/сутки, каждой особи, ежедневно в течение 4 недель. Вводные субстанции на основе МК ПВП-КК : Ad : M(Ala)₂ показали умеренное ранозаживляющее действие в сравнение с препаратом Депантол^®, основанным на водно-жировой эмульсии. Субстанции, не содержащие металлокомплекса и содержащие Cu(Ala)₂, показали лучшую эффективность в динамике заживления ожоговой травмы в сравнении с другими исследуемыми субстанциями, что сочеталось с низкой смертностью экспериментальных животных в данных группах (3 случая и 2 случая из 9 особей, соответственно). Препарат сравнения – Депантол^®, в свою очередь, показал самый лучший результат, вероятно обусловленный содержанием в его составе, помимо декспантенола, характеризующегося ранозаживляющим действием, антисептика хлоргексидина, и жировой основы, уменьшающей дегидратацию травмированной области.

Заключение. Экспериментальные субстанции, основанные на водных растворах МК аденозина-полимер, показали умеренный ранозаживляющий эффект, сопоставимый с референтным лекарственным средством, что, однако представляет достаточный интерес для дальнейшего изучения подобных композиций, или их модифицированных вариантов с добавлением противомикробных компонентов на моделях термического ожога, с целью создания новых, более эффективных лекарственных препаратов для заживления раневых поверхностей.

1. Роуз Л. Х. Раны. Диагностика и лечение. Атлас-справочник. М.: ГЕОТАР-Медиа; 2021. 536 с.

2. Jeschke M. G., van Baar M. E., Choudhry M. A., Chung K. K., Gibran N. S., Logsetty S. Burn injury. Nature Reviews Disease Primers. 2020;6(1). Doi: 10.1038/s41572-020-0145-5.

3. Janos C.-D., Gallagher J. J., Norbury W. B., Finnerty C. C, Herndon D. N., Culnan D. M. Treatment of Infection in Burn Patients. Total Burn Care. 2018;4:93–113. DOI: 10.1016/B978-0-323-47661-4.00011-3.

4. Панарин Е. Ф., Лавров Н. А., Соловский М. В., Шальнова Л. И. Полимеры – носители биологически активных веществ. СПб: ЦОП «Профессия»; 2014. 304 с.

5. Панарин Е. Ф. Полимерные лекарства и биологически активные вещества. Полимеры и медицина. 2005;1:20–24.

6. Афиногенов Г. Е, Панарин Е. Ф. Антимикробные полимеры. СПб.: Гиппократ; 1993. 264 с.

7. Cui D., Gāo A., Liang H., Tian J., Li X., Shen Q. Nano coronavirus recombinant vaccine taking graphene oxide as carrier. Chinese patent CN202011031367.1A. 27.09.2020. Available at: https://patents.google.com/patent/CN112220919A/en. Accessed: 20.04.2022.

8. Veronese F. M. Peptide and protein PEGylation: a review of problems and solutions. Biomaterials. 2001;22(5):405–417. DOI: 10.1016/S0142-9612(00)00193-9.

9. Porfiryeva N. N. , Moustafine R. I. , Khutoryanskiy V. V. PEGylated Systems in Pharmaceutics. Polymer Science, Series C. 2020;62(1):62–74. DOI: 10.1134/S181123822001004X.

10. Nelson D. L., Cox M. M. Principles of Biochemistry (4th ed.). New York: W. H. Freeman and Company. 2000. 1120 p. DOI: 10.1007/978-3-662-08289-8.

11. Невская К. В. Роль модифицированных аденозином моноцитов в репаративной регенерации кожи при ожоговой травме. Дис. ... канд. мед. наук. Томск. 2015. Доступно по: http://medical-diss.com/medicina/rol-modifitsirovannyh-adenozinom-monotsitov-v-reparativnoy-regeneratsii-kozhi-pri-ozhogovoy-travme. Ссылка активна на 20.04.2022.

12. Звягинцева Т. В., Халин И. В. Метаболитотропная терапия хронических ран. СПб: ФОП Вировець А. П.; 2011. 183 с.

13. Haskó G. Adenosine: an endogenous regulator of innate immunity. Trends in Immunology. 2004;25(1):33–39. DOI: 10.1016/j.it.2003.11.003.

14. Kapinos L. E., Operschall B. P., Larsen E., Sigel H. Understanding the Acid-Base Properties of Adenosine: The Intrinsic Basicities of N1, N3 and N7. Chemistry – A European Journal. 2011;17(29):8156–8164. DOI: 10.1002/chem.201003544.

15. Lippert B. Cisplatin: chemistry and biochemistry of a leading anticancer drug. Weinheim: Wiley-VCH. 2006. 576 p.

16. Marlin R., Balasubramaniyan S., Govindharaju R., Meenakshi V. M., Jayalakshmi B., Ramachandramoorthy T. Synthesis, spectral characterization and biopotential significance of Сo (II) and Ni (II) complexes with biologically active ligands. International Journal of Pharmaceutical Sciences and Drug Research. 2020;12(1):22–28. DOI: 10.25004/IJPSDR.2020.120104.

17. Rajalakshmi S., Vimalraj S., Saravanan S., Preeth D. R., Shairam M., Anuradha D. Synthesis and characterization of silibinin/phenanthroline/neocuproine copper(II) complexes for augmenting bone tissue regeneration: an in vitro analysis. JBIC Journal of Biological Inorganic Chemistry. 2018;23(5):753–762. DOI: 10.1007/s00775-018-1566-4.

18. Gumireddy K., Li A., Cao L., Yan J., Liu L., Xu X., Pazoles C., Huang Q. NOV-002, A Glutathione Disulfide Mimetic, Suppresses Tumor Cell Invasion and Metastasis. Journal of Carcinogenesis & Mutagenesis. 2013;S7:1–6. DOI: 10.4172/2157-2518.s7-002.

19. Jenderny S., Lin H., Garrett T., Tew K. D., Townsend D. M. Protective effects of a glutathione disulfide mimetic (NOV-002) against cisplatin induced kidney toxicity. Biomedicine & Pharmacotherapy. 2010;64(1):73–76. DOI: 10.1016/j.biopha.2009.09.009.

20. Warra A. A. Transition metal complexes and their application in drugs and cosmetics – A Review. J. Chem. Pharm. Res. 2011;3(4):951–958.

21. Mazurowska L., Mojski M. Biological activities of selected peptides: skin penetration ability of copper complexes with peptides. Journal of Cosmetic Science. 2008;59(1):59–69.

22. Abendrot M., Kalinowska-Lis U. Zinc-containing compounds for personal care applications. International Journal of Cosmetic Science. 2018;40:319–327. DOI: 10.1111/ics.12463.

23. Толмачевой Е. А., ред. Видаль-2021. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. 2021. М.: Видаль Рус. 2021. 1120 с.

24. Терехов Р. П., Селиванова И. А., Анурова М. Н., Жевлакова А. К., Никитин И. Д., Цонг Ж., Ма С., Янг Ф., Донг Ж., Ляо Й. Сравнительное изучение ранозаживляющих свойств псевдополиморфных модификаций дигидрокверцетина. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2020;10:452–456. DOI: 10.47056/0365-9615-2020-170-10-452-456.

25. Machicao F., Muresanu D. F., Hundsberger H. Pleiotropic neuroprotective and metabolic effects of Actovegin’s mode of action. Journal of the Neurological Sciencesruen. 2012;322(1–2):222–227. DOI: 10.1016/j.jns.2012.07.069.

26. Koskovac M., Cupara S., Kipic M., Barjaktarevic A., Milovanovic O., Kojicic K., Markovic M. Sea Buckthorn Oil—A Valuable Source for Cosmeceuticals. Cosmetics. 2017;4(4):40. DOI: 10.3390/cosmetics4040040.

27. Уваров Д. А. Анализ структуры государственных закупок лекарственных средств с недоказанной эффективностью. Электронный вестник. 2020;80:86–107. DOI: 10.24411/2070-1381-2020-10065.

28. Calvo R., Sartoris R. P., Calvo H. L., Chagas E. F., Rapp R. E. Antiferromagnetic spin chain behavior and a transition to 3D magnetic order in Cu(D,L-alanine) 2 : Roles of H-bonds. Solid State Sciences. 2016;55:144–151. DOI: 10.1016/j.solidstatesciences.2016.03.005.

29. Priya A. P., Srinivasan V., Subhashini R., Vijayalakshmi A. Synthesis and physicochemical properties of a promising nonlinear optical metal organic crystal: Bis(L-alaninato)zinc(II). Materials Letters. 2020;266:127474. DOI: 10.1016/j.matlet.2020.127474.

30. Борисенко М. С. Водорастворимые реакционноспособные сополимеры N-винилпирролидона и сополимеры акриловой кислоты с 2-оксиэтилметакрилатом как носители противотуберкулёзных препаратов. Дисс. ... канд. хим. наук. Санкт-Петербург; 2019. Доступно по: https://www.dissercat.com/content/vodorastvorimye-reaktsionnosposobnye-sopolimery-n-vinilpirrolidona-i-sopolimery-akrilovoi. Ссылка активна на 20.04.2022.

31. Abdullahi A., Amini-Nik S., Jeschke, M. G. Cellular and Molecular Life Sciences. Animal models in burn research. 2014;71(17):3241–3255.

32. Kordestani S. S. Atlas of wound Healing. Amsterdam: Elsevier Inc.; 2019. 180 p. DOI: 10.1016/C2018-0-03292-2.

33. Brownson E. G., Gibran N. S., Heimbach D. M. Evaluation of the burn wound: management decisions. In: Total Burn Care. Amsterdam: Elsevier Inc.; 2018. 87-92 p.