Применение технологии твердой дисперсии для получения модели инъекционной лекарственной формы производного индолокарбазола

Введение. В ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России синтезировано оригинальное производное индолокарбазола с углеводным остатком ксилозой, обладающее выраженной цитотоксической и антиангиогенной активностью. Субстанция ЛХС-1269 представляет собой аморфный порошок, практически нерастворимый в воде, что обуславливает трудности в разработке инъекционной лекарственной формы (ИЛФ). Для решения данной проблемы предложено использование технологического подхода по получению твердой дисперсии (ТД) ЛХС-1269.

Цель. Разработать модель ИЛФ производного индолокарбазола ЛХС-1269 на основе ТД.

Материалы и методы. В работе использована субстанция ЛХС-1269, синтезированная в лаборатории химического синтеза ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России. В качестве носителя активной субстанции исследовали Kolliphor® P 188, Soluplus®, Lutrol® F68, Kollidon® 12 и Kollidon® 17, эмуксол 268, соевый фосфатидилхолин ненасыщенный S PC и насыщенный S PC-3. ТД ЛХС-1269 получали методом удаления растворителя: активную субстанцию растворяли в ацетоне, носитель − в хлороформе, полученные растворы смешивали, переносили во флакон и упаривали под вакуумом (50 ± 5 мбар) в эксикаторе при температуре водяной бани 65 ± 2 °С. Для получения водного раствора ЛХС-1269 сухую массу растворяли с использованием различных вспомогательных веществ или их смесей: воды для инъекций, спирта этилового 95%-го, спирта бензилового, Kollisolv® PEG 400, MONTANOX™ 80. Для повышения стабильности водный раствор ЛХС-1269 лиофилизировали в камере сублимационной установки Edwards Minifast DO.2.

Результаты и обсуждение. В качестве материала-носителя для получения ТД активной субстанции выбран Kollidon® 17. Установлено, что прозрачный раствор ЛХС-1269 с концентрацией действующего вещества 0,5 % образуется при растворении ТД в этаноле 95 % и последующем постепенном разведении спиртовой смеси водой для инъекций. При этом массовое соотношение компонентов разработанной модели ИЛФ ЛХС : Kollidon® 17 : спирт : вода составляет 1 : 40 : 32 : 127. В результате сублимационного высушивания водно-спиртового раствора ЛХС-1269 получена ИЛФ в виде лиофилизата, легко растворимого в 10%-м растворе спирта этилового.

Заключение. Разработана модель ИЛФ гидрофобного производного индолокарбазола ЛХС-1269 на основе ТД, которая передана на биологические исследования для оценки ее эффективности.

1. Киселева М. П., Покровский В. С., Татарский В. В, Борисова Л. М., Голубева И. С., Эктова Л. В. Производные индолокарбазолов – перспективный класс противоопухолевых препаратов. Российский биотерапевтический журнал. 2018;17(4):20−26. DOI: 10.17650/1726-9784-2018-17-4-20-26.

2. Козин Д. А., Шпрах З. С., Решетняк В. Ю., Нестерова О. В., Аверцева И. Н., Родионова Г. М. Производные индоло[2,3-а]карбазола, обладающие противоопухолевой активностью, и инструментальные методы их исследования. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2020;9(4):15−20. DOI: 10.33380/2305-2066-2020-9-4-128-135.

3. Голубева И. С., Еремина В. А., Моисеева Н. И., Эктова Л. В., Яворская Н. П. Производное класса N-гликозидов индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-5,7-дионов − N-{12-(β-D-ксилопиранозил)-5,7-диоксо-индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-6-ил} пиридин-2-карбоксамид, обладающее цитотоксической и противоопухолевой активностью. Патент РФ на изобретение RU 2667906 C1. 25.09.2018. Доступно по: https://elibrary.ru/item.asp?id=37360265. Ссылка активна на 02.03.2022.

4. Shprakh Z. S., Budko A. A., Kozin D. A, Ektova L. V., Gusev D. V., Reshetnyak V. Yu., Nesterova O. V. Development and validation of HPLC method for analysis of indolocarbazole derivative LCS-1269. Pharmacia. 2021;68(2):427−431. DOI: 10.3897/pharmacia.68.e63457.

5. Kalepu S., Nekkanti V. Insoluble drug delivery strategies: review of recent advances and business prospects. Acta Pharm Sin B. 2015;5(5):442−453. DOI: 10.1016/j.apsb.2015.07.003.

6. Гулякин И. Д., Николаева Л. Л., Оборотова Н. А., Дмитриева М. В., Ланцова А. В., Санарова Е. В., Орлова О. Л., Полозкова А. П., Лаврухин Н. И., Бунятян Н. Д. Основные методы повышения растворимости гидрофобных и труднорастворимых веществ. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2016;(2):52−59.

7. Силаева С. Ю., Беленова А. С., Сливкин А. И., Чупандина Е. Е., Нарышкин С. Р., Краснюк И. И. Применение твердых дисперсных систем в фармации. Конденсированные среды и межфазные границы. 2020;22(2):173−181. DOI: 10.17308/kcmf.2020.22/2820.

8. Dmitrieva M. V., Kolpaksidi A. P., Orlova O. L., Ignatyeva E. V., Lantsova A. V., Nikolaeva L. L., Krasnyuk I. I. Development of a technology for producing a stable injectable dosage form of a hydrophobic indolocarbazole derivative. International Journal of Applied Pharmaceutics. 2021;13(6):232−235. DOI: 10.22159/ijap.2021v13i6.42685.

9. Nair A. R., Lakshman Y. D., Anand V. S. K., Sree K. S. N., Bhat K., Dengale S. J. Overview of Extensively Employed Polymeric Carriers in Solid Dispersion Technology. AAPS PharmSciTech. 2020;21(8):309. DOI: 10.1208/s12249-020-01849-z.