Концентрирование рения-188 для синтеза радиофармацевтических препаратов на его основе

Введение. Радионуклид рений-188 нашел широкое применение в ядерной медицине для терапии метастатических поражений костной системы и таких заболеваний суставов, как ревматоидные артриты и синовиты. Также разрабатываются лекарственные препараты с целью паллиативного лечения гепатоцеллюлярной карциномы и другие. Сразу после проведения первых клинических исследований препаратов рения-188, когда были получены сведения о клинически эффективных дозировках по активности радионуклида, исключительно актуальным стало использование для синтеза радиофармпрепаратов растворов натрия перрената, ¹⁸⁸Re с высокой объемной активностью и, следовательно, проведение дополнительного концентрирования раствора натрия перрената, ¹⁸⁸Re, получаемого из генератора.

Цель. Разработка методики концентрирования раствора натрия перрената, ¹⁸⁸Re, полученного из генератора ¹⁸⁸W/¹⁸⁸Re «ГРЕН-1» (ГНЦ РФ ФЭИ им. Лейпунского, г. Обнинск, Россия) в лабораторных условиях и сравнение показателей качества полученного продукта и раствора Na¹⁸⁸ReO₄, получаемого из генератора с автоматическим модулем концентрирования NEPTIS-TH (IRE, Бельгия).

Материалы и методы. В качестве объектов исследования использовались элюаты отечественных генераторов «ГРЕН-1», и материалы, применяющиеся в производстве и контроле качества этих генераторов, а также генератора производства Национального института радиоэлементов (IRE, Бельгия) с автоматическим модулем концентрирования NEPTIS-TH. Для контроля качества растворов натрия перрената, ¹⁸⁸Re применялись следующие методы: радиометрия, тонкослойная хроматография, потенциометрия, потенциометрическое титрование, атомно-абсорбционная спектроскопия.

Результаты и обсуждение. Проведено исследование эффективности концентрирования элюата из генератора «ГРЕН-1» с использованием картриджей, заполненных катионитом Dowex® 50WX8 (100–200 меш) (Sigma-Aldrich, США, кат. № 217506) и Al₂O_{3 кисл.} с рН 4 (100–200 меш), и генератора IRE с использованием автоматического модуля NEPTIS-TH. Выход по рению-188 после концентрирования составил 75–85 %. В результате процесса концентрирования не происходит пропорционального увеличения содержания химических примесей, и удается получить более чистые растворы по содержанию таких металлов как Fe, Zn, Cu и других. Установлено, что при рутинном использовании генераторов значение объемной активности раствора натрия перрената, ¹⁸⁸Re, полученного в результате концентрирования, не должно превышать 7,4–8,0 ГБк/мл.

Заключение. Проведенные исследования показали, что задача концентрирования растворов натрия перрената, ¹⁸⁸Re с высокой объемной активностью надлежащего качества для приготовления радиофармацевтических лекарственных препаратов для радионуклидной терапии может быть решена с использованием вполне доступных материалов, а именно последовательности картриджей. Применение автоматического модуля более предпочтительно, чем использование ручной сборки последовательности картриджей, исходя из гарантированного обеспечения качества получаемого раствора натрия перрената, ¹⁸⁸Re и снижения дозовой нагрузки на персонал. Однако проведенные исследования показали, что испытанный модуль концентрирования несовместим с отечественным генератором, поэтому предложенная для исследования система не была зарегистрирована в России. Результаты, полученные в настоящей работе, будут использованы для организации промышленного выпуска отечественных модуля и кассет в комплекте с генератором «ГРЕН-1».

1. Kodina G., Tulskaya T., Gureev E., Brodskaya G., Gapurova O., Drosdovsky B. Production and Investigation of Rhenium-188 generator. In: Nicolini M., Bandoli G., Mazzi U., editors. Technetium and Rhenium in Chemistry and Nuclear Medicine 3. New York: Cortina International-Verona-Raven Press; 1990. P. 635–641.

2. Knapp F. F. Jr., Mirzadeh S. The continuing important role of radionuclide generator systems for nuclear medicine. European Journal of Nuclear Medicine. 1994;21(10):1151–1165. DOI: 10.1007/BF00181073.

3. Knapp F. F. Jr. Rhenium-188 – a generator-derived radioisotope for cancer therapy. Cancer Biotherapy and Radiopharmaceuticals. 1998;13(5):337–349. DOI: 10.1089/cbr.1998.13.337.

4. Pillai M. R., Dash A., Knapp F. F. Jr. Rhenium-188: availability from the (188)W/(188)Re generator and status of current applications. Current Radiopharmaceuticals. 2012;5(3):228–243. DOI: 10.2174/1874471011205030228.

5. Кодина Г. Е., Красикова Р. Н. Методы получения радиофармацевтических препаратов и радионуклидных генераторов для ядерной медицины. М.: Изд. дом МЭИ; 2014. 282 с.

6. Lepareur N., Lacœuille F., Bouvry C., Hindré F., Garcion E., Chérel M., Noiret N., Garin E., Knapp F. F. Jr. Rhenium-188 Labeled Radiopharmaceuticals: Current Clinical Applications in Oncology and Promising Perspectives. Front Med (Lausanne). 2019;6:132. DOI: 10.3389/fmed.2019.00132.

7. Mushtaq A., Bukhari T. H., Khan I. U. Extraction of Medically Interesting ¹⁸⁸Re-Perrhenate in Methyl Ethyl Ketone for Concentration Purposes. Radiochim Acta. 2007;95(9):535–537. DOI: 10.1524/ract.2007.95.9.535.

8. Цивадзе А. Ю., Филянин А. Т., Романовский В. Н., Зыков М. П.,. Кодина Г. Е., Малышева А. О, Филянин О. А., Непомнящий О. Н. Экстракционный центробежный генератор ¹⁸⁸Re и радиофармпрепараты на его основе для радионуклидной терапии. Радиохимия. 2016;58(5):443–449.

9. Ponsard B., Hiltunen J., Vera-Ruiz H., Beets A. L., Mirzadeh S., Knapp F. F. Jr. The Tungsten-188/Rhenium-188 Generator: Effective Coordination of Tungsten-188 Production Between the HFIR and BR2 Reactors. J Radioanalyt Nucl Chem. 2003;257:169–174.

10. Karelin E. A., Efimov V. N., Filimonov V. T., Kusnetsov R. A., Revyakin Y. L., Andreev O. I., Zhemkov I. Y., Bukh V. G., Lebedev V. M., Spiridonov Y. N. Radionuclide Production using a Fast Flax Reactor. Appl. Radiat. Isot. 2000;53(4–5):825–827. DOI: 10.1016/S0969-8043(00)00236-0.

11. Brodskaya G. A., Gapurova O. U. Development of a High Activity Tungsten-188/Rhenium-188 Generator. Radiochemistry. 1993;35(3):325–329.

12. Basmonov V., Kolesnik O., Ignatova A. Rhenium-188 Chromatographic Generator and Therapeutic Radiopharmaceutical. Eur J Nucl Med. 1998;25:1043.

13. Knapp F. F. Continued Availability of the Tungsten-188/Rhenium-188 Generator to Enhance Therapeutic Utility of ¹⁸⁸Re. International Journal of Nuclear Medicine Research. 2017;3–15. DOI: 10.15379/2408-9788.2017.02.

14. Lepareur N., Garin E., Noiret N. Herry J. Y. A kit formulation for the labelling of lipiodol with generator-produced ¹⁸⁸Re. Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals. 2004;47(12):857–867. DOI: 10.1002/jlcr.863.

15. Oh S. J., Moon D. H., Ha H. J., Park S. W., Hong M. K., Park S. J., Choi T. H., Lim S. M., Choi C. W., Knapp F. F. Jr, Lee H. K. Automation of the synthesis of highly concentrated ¹⁸⁸Re-MAG3 for intracoronary radiation therapy. Applied Radiation and Isotopes. 2001;54(3):419–427. DOI: 10.1016/S0969-8043(00)00279-7.

16. Кодина Г. Е., Малышева А. О., Клементьева О. Е., Лямцева Е. А., Таратоненкова Н. А., Вороницкая Н. Н., Семоненко Н. П., Графскова Т. А. Радиофармацевтическая композиция для радиосиновэктомии и способ ее получения. Патент РФ на изобретение № RU 2624237 С1. 03.07.2017. Доступно по: https://www1.fips.ru/registers-doc-view/fips_servlet?DB=RUPAT&DocNumber=2624237&TypeFile=html. Ссылка активна на 31.05.2022.

17. Kampen W. U., Boddenberg-Pätzold B., Fischer M., Gabriel M., Klett R., Konijnenberg M., Kresnik E., Lellouche H., Paycha F., Terslev L., Turkmen C., van der Zant F., Antunovic L., Panagiotidis E., Gnanasegaran G., Kuwert T., van den Wyngaert T., The EANM guideline for radiosynoviorthesis. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging. 2022;49(2):681–708. DOI: 10.1007/s00259-021-05541-7.

18. Lepareur N., Ardisson V., Noiret N., Garin E. ¹⁸⁸Re-SSS/Lipiodol: development of a potential treatment for HCC from bench to bedside. International Journal of Molecular Imaging. 2012;278306. DOI: 10.1155/2012/278306.

19. Guhlke S., Beets A. L., Oetjen K., Mirzadeh S., Biersack H. J., Knapp F. F. Jr. Simple New Method for Effective Concentration of ¹⁸⁸Re Solutions from Alumina-Based ¹⁸⁸W/¹⁸⁸Re Generator. J Nucl Med. 2000;41(7):1271–1278.

20. Mansur M. S., Mushtaq A., Jehangir M. Concentration of ^99mTc-pertechnetate and ¹⁸⁸Re-perrhenate. Radiochimica Acta. 2006;94(2):107–111. DOI: 10.1524/ract.2006.94.2.107.

21. Argyrou M., Valassi A., Andreou M., Lyra M. Rhenium-188 Production in Hospitals, by W-188/Re-188 Generator, for Easy Use in Radionuclide Therapy. International Journal of Molecular Imaging. 2013:290750. DOI: 10.1155/2013/290750.

22. Chhabra A., Rathore Y., Bhusari P., Vatsa R., Mittal B. R., Shukla J. Concentration protocol of rhenium-188 perrhenate eluted from tungsten-188/rhenium-188 generator for the preparation of high-yield rhenium-188-labelled radiopharmaceuticals. Nuclear Medicine Communications. 2018;39(10):957–959. DOI: 10.1097/MNM.0000000000000893.

23. Uccelli L., Pasquali M., Boschi A., Giganti M., Duatti A. Automated preparation of Re-188 lipiodol for the treatment of hepatocellular carcinoma. Nuclear Medicine and Biology. 2011;38(2):207–213. DOI: 10.1016/j.nucmedbio.2010.08.011.