Разработка состава и технологии получения твердой дисперсной системы методом экструзии горячего расплава для повышения биодоступности действующего вещества

Введение. Растворимость активного фармацевтического ингредиента играет ключевую роль в усвоении лекарств. Экструзия горячего расплава – это периодический или непрерывный процесс, который позволяет создавать твердые дисперсные системы на основе различных носителей с целью повышения растворимости и биодоступности действующих веществ. Создание эффективных и безопасных обезболивающих средств является одной из актуальнейших задач органической и медицинской химии. В работе использован инновационный анальгетик неопиоидного типа действия с очень низкой токсичностью и низкой дозировкой, но практически не растворимый в воде. С целью повышения биодоступности было предложено получить твердую дисперсию методом экструзии горячего расплава.

Цель. Разработка технологии экструзии горячего расплава для получения твердой дисперсной системы действующего вещества PAV-0056 и полимера носителя Plasdone™ S-630 с целью повышения растворимости.

Материалы и методы. PAV-0056 – метил-2-(7-нитро-2-оксо-5-фенил-3-пропокси-2,3-дигидро-1H-бензо[e][1,4]диазепин-1-ил)ацетат (АО «Органика», Россия); Plasdone™ S-630 (Boai NKY Pharmaceuticals Ltd., Китай); ПЭГ-1500 (Clariant, Швейцария); ацетонитрил для хроматографии (Thermo Fisher Scientific, Германия). Экструдаты получали на двухшнековом лабораторном экструдере с сонаправленным вращением шнеков HAAKE™ MiniCTW (Thermo Fisher Scientific, Германия). Экструдаты исследовали методом оптической микроскопии, методом дифференциальной сканирующей калориметрии, определяли время стабильности водного раствора. Количественное содержание действующего вещества и родственных примесей в 2,5 % твердой дисперсии PAV-0056 определяли методом ВЭЖХ-УФ.

Результаты и обсуждение. Установлены условия проведения процесса экструзии горячего расплава для смеси 2,5 % PAV-0056 и Plasdone™ S-630. Исследована стабильность раствора экструдата в воде, определено содержание действующего вещества и примесей в экструдатах. На основе бинарной смеси разработан состав, содержащий 10 % ПЭГ-1500, выбраны оптимальные условия проведения процесса экструзии для получения твердой дисперсной системы, удовлетворяющей требованиям нормативной документации по содержанию действующего вещества и примесей.

Заключение. Бинарная смесь оказалась непригодна для создания ТДС методом экструзии горячего расплава из-за значительного накопления примесей в процессе экструзии. За счет добавления ПЭГ-1500 в состав композиции удалось значительно понизить рабочую температуру процесса, уменьшить содержание примесей в экструдате и сохранить удовлетворительную стабильность раствора PAV-0056 в воде.

1. Лугэнь Б., Дмитриева М. В., Орлова О. Л., Краснюк И. И., Краснюк (мл.) И. И., Боков Д. О., Степанова О. И., Беляцкая А. В. Разработка состава липосомальной лекарственной формы гидрофобного производного индолокарбазола. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2020;9(3):21–26. DOI: 10.33380/2305-2066-2020-9-3-21-26.

2. Сокуренко М. С., Кречетов С. П., Олифер С. А., Краснюк И. И., Соловьёва Н. Л., Макаренко М. А., Демина Н. Б. Разработка состава и технологии капсул с ресвератролом. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2019;8(4):16–19. DOI: 10.33380/2305-2066-2019-8-4-16-19.

3. Демченко Д. В., Джайн (Корсакова) Е. А., Балабаньян В. Ю., Макарова М. Н., Макаров В. Г. Разработка и биофармацевтическая оценка таблеток на основе труднорастворимой субстанции 1-[2-(2-бензоилфенокси)этил]-6-метилурацил. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2020;9(4):79–87. DOI: 10.33380/2305-2066-2020-9-4-79-87.

4. Золотов С. А., Демина Н. Б., Пономарев Е. С., Даин И. А., Золотова А. С. Изучение влияния технологических методов на растворение рентгеноаморфной системы эфавиренз-мезопористый носитель. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2022;11(3):84-89. DOI: 10.33380/2305-2066-2022-11-3-84-89.

5. Verma S., Rudraraju V. S. A systematic approach to design and prepare solid dispersions of poorly water-soluble drug. AAPS Pharm-SciTech. 2014;15(3):641–657. DOI: 10.1208/s12249-014-0093-z.

6. Pina M. F., Zhao M., Pinto J. F., Sousa J. J., Craig D. Q. The influence of drug physical state on the dissolution enhancement of solid dispersions prepared via hot-melt extrusion: a case study using olanzapine. J Pharm Sci. 2014;103(4):12–23. DOI: 10.1002/jps.23894.

7. Malaquias L. F. B., Sá-Barreto L. C. L., Freire D. O., Silva I. C. R., Karan K., Durig T., Lima E. M., Marreto R. N., Gelfuso G. M., Gratieri T., Cunha-Filho M. Taste masking and rheology improvement of drug complexed with beta-cyclodextrin and hydroxypropyl-β-cyclodextrin by hot-melt extrusion. Carbohydr Polym. 2018;185:19–26. DOI: 10.1016/j.carbpol.2018.01.011.

8. Tan D. C. T., Ong J. J., Gokhale R., Heng P. W. S. Hot melt extrusion of ion-exchange resin for taste masking. Int J Pharm. 2018;547(1–2):385–394. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2018.05.068.

9. Keating A. V., Soto J., Tuleu C., Forbes C., Zhao M., Craig D. Q. M. Solid state characterisation and taste masking efficiency evaluation of polymer based extrudates of isoniazid for paediatric administration. Int J Pharm. 2018;536(2):536–546. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2017.07.008.

10. McFall H., Sarabu S., Shankar V., Bandari S., Murthy S. N., Kolter K., Langley N., Kim D. W., Repka M. A. Formulation of aripiprazole-loaded pH-modulated solid dispersions via hot-melt extrusion technology: In vitro and in vivo studies. Int J Pharm. 2019;554:302–311. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2018.11.005.

11. Vasoya J. M., Desai H. H., Gumaste S. G., Tillotson J., Kelemen D., Dalrymple D. M., Serajuddin A. T. M. Development of Solid Dispersion by Hot Melt Extrusion Using Mixtures of Polyoxylglycerides With Polymers as Carriers for Increasing Dissolution Rate of a Poorly Soluble Drug Model. J Pharm Sci. 2019;108(2):888–896. DOI: 10.1016/j.xphs.2018.09.019.

12. Zhao Y., Xie X., Zhao Y., Gao Y., Cai C., Zhang Q., Ding Z., Fan Z., Zhang H., Liu M., Han J. Effect of plasticizers on manufacturing ritonavir/copovidone solid dispersions via hot-melt extrusion: Preformulation, physicochemical characterization, and pharmacokinetics in rats. Eur J Pharm Sci. 2019;127:60–70. DOI: 10.1016/j.ejps.2018.10.020.

13. Schittny A., Ogawa H., Huwyler J., Puchkov M. A combined mathematical model linking the formation of amorphous solid dispersions with hot-melt-extrusion process parameters. Eur J Pharm Biopharm. 2018;132:127–145. DOI: 10.1016/j.ejpb.2018.09.011.

14. Xi L., Song H., Wang Y., Gao H., Fu Q. Lacidipine Amorphous Solid Dispersion Based on Hot Melt Extrusion: Good Miscibility, Enhanced Dissolution, and Favorable Stability. AAPS PharmSciTech. 2018;19(7):3076–3084. DOI: 10.1208/s12249-018-1134-9.

15. Vo A. Q., Feng X., Morott J. T., Pimparade M. B., Tiwari R. V., Zhang F., Repka M. A. A novel floating controlled release drug delivery system prepared by hot-melt extrusion. Eur J Pharm Biopharm. 2016;98:108–121. DOI: 10.1016/j.ejpb.2015.11.015.

16. Simões M. F., Pinto R. M. A., Simões S. Hot-melt extrusion in the pharmaceutical industry: toward filing a new drug application. Drug Discov Today. 2019;24(9):1749-1768. DOI: 10.1016/j.drudis.2019.05.013.

17. Хазанова Е. С., Ногай С. Ю., Филиппова Е. А. Пероральная твердая лекарственная форма с микофенольной кислотой или ее солью для использования в качестве иммунодепрессанта для лечения или предупреждения отторжения трансплантата органа или ткани и способ ее получения. Патент РФ на изобретение № RU 2670447 C2. 17.11.2016. Доступно по: https://patents.google.com/patent/WO2018093289A1/ Ссылка активна на 01.09.2022.

18. Zhang Q., Zhao Y., Zhao Y., Ding Z., Fan Z., Zhang H., Liu M., Wang Z., Han J. Effect of HPMCAS on recrystallization inhibition of nimodipine solid dispersions prepared by hot-melt extrusion and dissolution enhancement of nimodipine tablets. Colloids Surf B Biointerfaces. 2018;172:118–126. DOI: 10.1016/j.colsurfb.2018.08.030.

19. Hörmann T. R., Jäger N., Funke A., Mürb R. K., Khinast J. G., Paudel A. Formulation performance and processability window for manufacturing a dual-polymer amorphous solid dispersion via hot-melt extrusion and strand pelletization. Int J Pharm. 2018;553(1–2):408–421. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2018.10.035.

20. Pimparade M. B., Vo A., Maurya A. S., Bae J., Morott J. T., Feng X., Kim D. W., Kulkarni V. I., Tiwari R., Vanaja K., Murthy R., Shivakumar H. N., Neupane D., Mishra S. R., Murthy S. N., Repka M. A. Development and evaluation of an oral fast disintegrating anti-allergic film using hot-melt extrusion technology. Eur J Pharm Biopharm. 2017;119:81–90. DOI: 10.1016/j.ejpb.2017.06.004.

21. Melocchi A., Loreti G., Del Curto D. M., Maroni A., Gazzaniga A., Zema L. Evaluation of Hot-Melt Extrusion and Injection Molding for Continuous Manufacturing of Immediate-Release Tablets. Journal of Pharmaceutical Sciences. 2015;104(6):1971–1980. DOI: 10.1002/jps.24419.

22. Nasr M., Karandikar H., Abdel-Aziz R. T. A., Moftah N., Paradkar A. Novel nicotinamide skin-adhesive hot melt extrudates for treatment of acne. Expert Opin Drug Deliv. 2018;15(12):1165–1173. DOI: 10.1080/17425247.2018.1546287.

23. Alhijjaj M., Bouman J., Wellner N., Belton P., Qi S. Creating Drug Solubilization Compartments via Phase Separation in Multicomponent Buccal Patches Prepared by Direct Hot Melt Extrusion-Injection Molding. Mol Pharm. 2015;12(12):4349-4362. DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.5b00532.

24. Salmoria G. V., Sibilia F., Henschel V. G., Fare S., Tanzi M. C. Structure and properties of polycaprolactone/ibuprofen rods prepared by melt extrusion for implantable drug delivery. Polymer Bulletin. 2017;74:4973–4987. DOI: 10.1007/s00289-017-1999-x.

25. Павловский В. И., Хазанов В. А., Станкевич С. А. Производные 1,4-бензодиазепин-2-она и их применение. Международный патент WO 19/103658 A3. 29 Декабря 2018. Доступно по: https://patents.google.com/patent/WO2019103658A3/ru?oq=WO+19%2f103658+A3.+/ Ссылка активна на 01.09.2022.