Получение водорастворимой формы гидрофобного производного индолокарбазола с использованием комплекса солюбилизаторов

Введение. ЛХС-1269 − производное индолокарбазола, обладающее высокой противоопухолевой активностью. В связи с гидрофобными свойствами активной субстанции для получения инъекционной лекарственной формы (ЛФ) требуется использование органических сорастворителей – диметилсульфоксида (ДМСО) и этилового спирта. Однако включение органических растворителей в состав ЛФ несет потенциальный риск возникновения побочных эффектов в результате применения препарата.

Цель. Подбор композиции вспомогательных веществ для получения водного раствора гидрофобного производного индолокарбазола, позволяющей максимально снизить концентрацию органических растворителей в составе ЛФ.

Материалы и методы. Объект исследования – активная субстанция ЛХС-1269 серии 010320, произведенная в лаборатории химического синтеза ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России. Для получения модельных составов применяли следующие вспомогательные вещества: Kollidon® 17 PF, Kollisolv® PEG-400, Kolliphor® P 188, Montanox™ 20, ДМСО ч.д.а., спирт этиловый 95 % ФС.2.1.0036.15, спирт бензиловый х.ч., вода для инъекций ФС.2.2.0019.18. Для отвешивания ЛХС-1269 и вспомогательных веществ использованы весы аналитические OHAUS Analytical Plus AP100S и весы лабораторные AND DL-120. Растворение и смешивание компонентов проводили на магнитной мешалке IKA® C-MAG HS 4.

Результаты и обсуждение. В ходе исследования были получены и оценены 2 группы модельных композиций, включающих в качестве солюбилизатора комплекс из двух и более вспомогательных веществ. Первая группа составов содержала ДМСО в концентрации 5 % и этиловый спирт в концентрациях от 0 до 15 %. Композиции второй группы включали ДМСО от 0 до 4 %. В результате установлено, что добавление 5 % Kolliphor® P 188 в состав раствора позволяет снизить содержание спирта этилового до 5 %. При этом при дальнейшем снижении содержания этанола наблюдается помутнение раствора и выпадение осадка. Уменьшения концентрации ДМСО в ЛФ до 2 % удалось добиться путем использования комбинации 20 % этанола и комплекса солюбилизаторов − Kollidon® 17 (20 %), Kollisolv® PEG-400 (20 %) и Kolliphor® P 188 (5 %). При этом полное растворение активной субстанции без ДМСО наблюдалось при компенсации данного органического растворителя путем введения дополнительных вспомогательных веществ − Montanox™ 20 (5 %) и бензола (2 %).

Заключение. В результате проведенных исследований подобраны композиции вспомогательных веществ из класса солюбилизаторов, позволяющих получить водный раствор гидрофобного соединения ЛХС-1269 с минимальной концентрацией органических растворителей.

1. Gala U. H., Miller D. A., Williams R. O. III. Harnessing the therapeutic potential of anticancer drugs through amorphous solid dispersions. Biochim Biophys Acta Rev Cancer. 2020;1873(1):188319. DOI: 10.1016/j.bbcan.2019.188319.

2. Голубева И. С., Еремина В. А., Моисеева Н. И., Эктова Л. В., Яворская Н. П. Производное класса N-гликозидов индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-5,7-дионов − N-{12-(β-D-ксилопиранозил)-5,7-диоксо-индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-6-ил}пиридин-2-карбоксамид, обладающее цитотоксической и противоопухолевой активностью. Патент РФ на изобретение RU 2667906 C1. 25.09.2018. Доступно по: https://elibrary.ru/item.asp?id=37360265. Ссылка активна на 06.02.2022.

3. Shprakh Z. S., Budko A. A., Kozin D. A., Ektova L. V., Gusev D. V., Reshetnyak V. Yu., Nesterova O. V. Development and validation of HPLC method for analysis of indolocarbazole derivative LCS-1269. Pharmacia. 2021;68(2):427–431. DOI: 10.3897/pharmacia.68.e63457.

4. Dmitrieva M. V., Kolpaksidi A. P., Orlova O. L., Ignatyeva E. V., Lantsova A. V., Nikolaeva L. L., Krasnyuk I. I. Development of a technology for producing a stable injectable dosage form of a hydrophobic indolocarbazole derivative. International Journal of Applied Pharmaceutics. 2021;13(6):232–235. DOI: 10.22159/ijap.2021v13i6.42685.

5. Kalepu S., Nekkanti V. Insoluble drug delivery strategies: review of recent advances and business prospects. Acta Pharm Sin B. 2015;5(5):442−453. DOI: 10.1016/j.apsb.2015.07.003.

6. Гулякин И. Д., Николаева Л. Л., Оборотова Н. А., Дмитриева М. В., Ланцова А. В., Санарова Е. В., Орлова О. Л., Полозкова А. П., Лаврухин Н. И., Бунятян Н. Д. Основные методы повышения растворимости гидрофобных и труднорастворимых веществ. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2016;(2):52−59.

7. Cysewski P., Przybyłek M., Rozalski R. Experimental and theoretical screening for green solvents improving sulfamethizole solubility. Materials (Basel). 2021;14(20):5915. DOI: 10.3390/ma14205915.

8. Олефир Ю. В, Хубиева А. Ю, Ковалева Е. Л., Митькина Л. И., Стружкова А. А., Савин Е. В. Обеспечение качества этилового спирта как лекарственного средства. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2020;10(1):6–18. DOI: 10.30895/1991-2919-2020-10-1-6-18.

9. Galvao J., Davis B., Tilley M., Normando E., Duchen M. R., Cordeiro M. F. Unexpected low-dose toxicity of the universal solvent DMSO. FASEB J. 2014;28(3):1317–1330. DOI: 10.1096/fj.13-235440.