Разработка мини-таблеток амлодипина как компонента полипилла для персонализированной терапии артериальной гипертензии

Введение. Персонализированный подбор антигипертензивных комбинаций лекарственных средств (ЛС) и их дозировок является одним из перспективных направлений в области комбинированной терапии артериальной гипертензии (АГ). Для реализации данной концепции может быть использован полипилл в виде твердой желатиновой капсулы, содержащей комбинацию мини-таблеток.

Цель. Разработка состава и технологии мини-таблеток амлодипина с дозировками 2,5 мг и 5 мг, покрытых цветными пленочными оболочками, как компонента полипилла для реализации персонализированной терапии АГ.

Материалы и методы. В исследовании использовали активную фармацевтическую субстанцию (АФС) амлодипина безилата (Glochem Industries Private Ltd., Индия), а также вспомогательные вещества (ВВ), выполняющие функции наполнителей, дезинтегранта, опудривающего компонента, красителя и пленкообразующей композиции. Для оценки профилей высвобождения амлодипина в качестве референтного препарата использовали оригинальный препарат Норваск®, таблетки 5 мг. Смешение проводили в лабораторном смесителе типа «пьяная бочка» DGN-II (Shanghai Unique Machinery Technology Co., Ltd., Китай); мини-таблетки прессовали на лабораторном автоматическом однопуансонном таблеточном прессе DP30A (Beijing Gylongli Sci. & Tech.Co., Ltd., Китай); пленочные покрытия на мини-таблетки-ядра наносили с помощью лабораторной установки BGB-1 (Chongqing Jinggong Pharmaceutical Machinery Co., Ltd., Китай). Оценку технологических свойств АФС и таблеточных смесей, а также контроль качества полученных мини-таблеток осуществляли по методикам Государственной фармакопеи РФ XIV издания.

Результаты и обсуждение. В результате исследования обоснован оптимальный состав ВВ группы наполнителей (лактозы моногидрат, МКЦ и кальция гидрофосфат безводный в соотношении 1 : 1 : 1) для получения мини-таблеток-ядер амлодипина 2,5 мг и 5 мг методом прямого прессования. Для различия дозировок и возможности дальнейшего инкапсулирования мини-таблеток разработана технология покрытия цветными пленочными оболочками мини-таблеток-ядер амлодипина 2,5 мг и 5 мг. Установлена эквивалентность профилей высвобождения амлодипина из разработанных мини-таблеток профилю высвобождения амлодипина из референтного препарата.

Заключение. Разработаны состав и технология мини-таблеток амлодипина 2,5 мг и 5 мг, покрытых пленочной оболочкой, являющихся одним из компонентов полипилла, содержащего оригинальную комбинацию ЛС для персонализированной терапии АГ.

1. Клинические рекомендации «Артериальная гипертензия у взрослых». М.: Министерство здравоохранения Российской Федерации; 2020. 161 с.

2. Ishida T., Oh A., Hiroi S., Shimasaki Y., Nishigaki N., Tsuchihashi T. Treatment patterns and adherence to antihypertensive combination therapies in Japan using a claims database. Hypertension Research. 2019;42(2):249–256. DOI: 10.1038/s41440-018-0127-0.

3. Teo K., Yusuf S. Polypill variants (Quarter pill trials). American Journal of Hypertension. 2018;31(7):758–761. DOI: 10.1093/ajh/hpy040.

4. Atkins E. R., Chow C. K. Low-dose combination therapy for initial treatment of hypertension. Current Hypertension Reports. 2020;22(9):65. DOI: 10.1007/s11906-020-01069-7.

5. Campbell N. R. C. A step in the global effort to control hypertension: Fixed dose combination antihypertensive drugs. Journal of Clinical Hypertension (Greenwich). 2019;21(9):1426–1428. DOI: 10.1111/jch.13683.

6. Tserkovnaya K. M., Kotsur Yu. M., Okovityi S. V., Ivkin D. Yu., Kulikov A. N., Flisyuk E. V., Narkevich I. A. Polypill concept in the treatment of arterial hypertension (review). Pharmaceutical Chemistry Journal. 2022;56(5):577–582. DOI: 10.1007/s11094-022-02678-z.

7. Menditto E., Orlando V., De Rosa G., Minghetti P., Musazzi U. M., Cahir C., Kurczewska-Michalak M., Kardas P., Costa E., Sousa Lobo J. M., Almeida I. F. Patient centric pharmaceutical drug product design – The impact on medication adherence. Pharmaceutics. 2020;12(1):44. DOI: 10.3390/pharmaceutics12010044.

8. Mitra B., Chang J., Wu S. J., Wolfe C. N., Ternik R. L., Gunter T. Z., Victor M. C. Feasibility of mini-tablets as a flexible drug delivery tool. International Journal of Pharmaceutics. 2017;525(1):149–159. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2017.04.037.

9. Janczura M., Sip S., Cielecka-Piontek J. The development of innovative dosage forms of the fixed-dose combination of active pharmaceutical ingredients. Pharmaceutics. 2022;14(4):834. DOI: 10.3390/pharmaceutics14040834.

10. Luo Y., Ren L., Jiang M., Chu Y. Anti-hypertensive efficacy of amlodipine dosing during morning versus evening: A meta-analysis. Reviews in Cardiovascular Medicine. 2019;20(2):91–98. DOI: 10.31083/j.rcm.2019.02.31814.

11. Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV изд. Т. 2, 3. М.: Министерство здравоохранения Российской Федерации; 2018. 7019 с.

12. Коцур Ю. М., Ладутько Ю. М., Наркевич И. А., Флисюк Е. В. Прогнозирование состава таблеток с пролонгированным высвобождением на основе 4,4’-(пропандиамидо)дибензоата натрия с применением метода SeDeM. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2021;10(4–1):54–62. DOI: 10.33380/2305-2066-2021-10-4(1)-54-62.

13. Rowe R. C., Sheskey P. J., Quinn M. E. Handbook of pharmaceutical excipients. Sixth edition. London: Pharmaceutical Press; 2009. 888 p.

14. Seo K. S., Bajracharya R., Lee S. H., Han H. K. Pharmaceutical application of tablet film coating. Pharmaceutics. 2020;12(9):853. DOI: 10.3390/pharmaceutics12090853.

15. Стрелкова А. В., Флисюк Е. В. Проблемы нанесения пленочных покрытий при трансфере технологий. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2022;11(4):150–159. DOI: 10.33380/2305-2066-2022-11-4-150-159.

16. Шохин И. Е., Раменская Г. В., Василенко Г. Ф., Малашенко Е. А. Сравнительная кинетика растворения и биофармацевтические свойства лекарственных средств амлодипина. Фармация. 2010;5:13–15.

17. Смехова И. Е., Перова Ю. М., Кондратьева И. А., Родыгина А. Н., Турецкова Н. Н. Тест «Растворение» и современные подходы к оценке эквивалентности лекарственных препаратов. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2013;1(2):50–61.

18. Benet L. Z, Sodhi J. K. Can in vitro-in vivo extrapolation be successful? Recognizing the incorrect clearance assumptions. Clinical Pharmacology & Therapeutics. 2022;111(5):1022–1035.