Влияние на систему гемостаза новых водорастворимых 2-аминогетерил-3-иум 4-(гет)арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-еноатов in vitro

Введение. Система гемостаза – это совокупность функциональных, морфологических и биохимических механизмов живого организма, которые обеспечивают сохранение жидкого состояния крови, предотвращение и остановку кровотечений, а также целостность кровеносных сосудов. Антикоагулянты и кровоостанавливающие средства могут значительно изменить механизм гемостаза. Интерес к синтезу и поиску соединений, оказывающих влияние на систему свертывания крови, остается высоким. Обнаружены вещества, проявляющие антикоагулянтное и гемостатическое действие. Поиск соединений среди продуктов органического синтеза, оказывающих влияние на систему гемостаза, представляется актуальным.

Цель. Изучить in vitro влияние на систему гемостаза новых водорастворимых 2-аминогетерил-3-иум 4-(гет)арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-еноатов.

Материалы и методы. Прямым взаимодействием 4-(гет)арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-еновых кислот с гетероциклическими аминами получены новые водорастворимые 2-аминогетерил-3-иум 4-(гет)арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-еноаты. Изучение влияния веществ на систему гемостаза проводилось с использованием коагулометра «АПГ4-02-П». В качестве препаратов сравнения гемостатической и антикоагулянтной активности использовали этамзилат и гепарин натрия соответственно. Острую токсичность соединений определяли при внутривенном введении водных растворов соединений нелинейным белым мышам обоего пола с определением ЛД₅₀.

Результаты и обсуждение. Синтезировано 10 новых 2-аминогетерил-3-иум 4-(гет)арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-еноатов. При скрининге in vitro влияния на систему гемостаза соединений установлено, что 3 вещества обладают выраженным антикоагулянтным действием, а 4 соединения проявили гемостатическую активность. Обнаружены некоторые закономерности связи «структура-фармакологическое действие». Изученные бутеноаты могут быть отнесены по классификации токсичности химических веществ к умеренно токсичным соединениям.

Заключение. Проведен фармакологический скрининг in vitro влияния соединений на систему гемостаза. Обнаружено, что все изученные соединения проявляют действие на систему свертывания крови различной степени выраженности. Сочетание выраженного фармакологического эффекта, низкой острой токсичности и водорастворимости бутеноатов может стать предпосылкой к дальнейшему поиску и возможной разработке новых отечественных лекарственных препаратов, оказывающих действие на систему гемостаза.

1. Счастливцев И. В., Лобастов К. В., Цаплин С. Н., Мкртычев Д. С. Современный взгляд на систему гемостаза: клеточная теория. Медицинский Совет. 2019;(16):72–77. DOI: 10.21518/2079-701X-2019-16-72-77.

2. Golovko L. S., Safronenko A. V., Gantsgorn E. V., Sukhorukova N. V., Kapliev A. V. Development of a risk-oriented algorithm for the combined use of hemostatics and anticoagulants to prevent thrombosis and bleeding cases after total arthroplasty of knee or hip joints. Research Results in Pharmacology. 2021;7(1):65–74. DOI: 10.3897/rrpharmacology.7.65708.

3. Montalva E., Rodríguez-Perálvarez M., Blasi A., Bonanad S., Gavín O., Hierro L., Lladó L., Llop E., Pozo-Laderas J. C., Colmenero J. Consensus Statement on Hemostatic Management, Anticoagulation, and Antiplatelet Therapy in Liver Transplantation. Transplantation. 2022;106(6):1123–1131. DOI: 10.1097/TP.0000000000004014.

4. Guo Y., Wang M., Liu Q., Liu G., Wang S., Li J. Recent advances in the medical applications of hemostatic materials. Theranostics. 2023;13(1):161–196. DOI: 10.7150/thno.79639.

5. Bogdanov A. V., Sirazieva A. R., Voloshina A. D., Abzalilov T. A., Samorodov A. V., Mironov V. L. Synthesis and Antimicrobial, Antiplatelet, and Anticoagulant Activities of New Isatin Deivatives Containing a Hetero-Fused Imidazole Fragment. Russ J Org Chem. 2022;58:3: 327–334. DOI: 10.1134/S1070428022030101.

6. Do V. Q., Phung T. Ch., Stolpovskaya N. V., Potapov A. Yu., Shikhaliev Kh. S. Synthesis of new hybrid molecules with 1,3,5-triazine and hydroquinoline moieties. ChemChemTech. 2023:66(4):17–26. DOI: 10.6060/ivkkt.20236604.6802.

7. Gurevich K. G., Urakov A. L., Purygin P. P., Abzalilov T. A., Garaev T. M., Zarubin Y. P., Afanasiev V. A., Sakaev V. E., Samoredov A. V., Pavlov V. N., Lovtsova L. V. Synthesis and antiaggregant and anticoagulant activity of amino-acid salts and computer simulation of the interaction of their structures with the surface of cyclooxygenase. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2023;56(11):1451–1456. DOI: 10.1007/s11094-023-02812-5.

8. Klen E. E., Nebogatova V. A., Bashirova L. I., Urakov A. L., Samorodov A. V., Khaliullin F. A. Synthesis, antiaggregant and anticoagulant activity of 2-[3-methyl-8-morpholino-7-(thietanyl-3)xanthinyl-1] acetic acid salts. Problems of Biological Medical and Pharmaceutical Chemistry. 2020;23(1):23–29. DOI: 10.29296/25877313-2020-01-04.

9. Novichikhina N. P., Skoptsova A. A., Shestakov A. S., Potapov A. Yu., Kosheleva E. A., Kozaderov O. A., Ledenyova I. V., Podoplelova N. A., Panteleev M. A., Shikhaliev Kh. S. Synthesis and Anticoagulant Activity of New Ethylidene and Spiro Derivatives of Pyrrolo[3,2,1-ij]quinolin-2-ones. Russ J Org Chem. 2020;56:1550–1556. DOI: 10.1134/S1070428020090080.

10. Sajwan M., Alsuwayt B., Asif M. Synthesis, characterization and anticoagulant activity of chitosan derivatives. Saudi Pharmaceutical Journal. 2020;28(1):25–32. DOI: 10.1016/j.jsps.2019.11.003.

11. Santhisudha S., Mohan G., Sridevi C., Bakthavatchala Reddy N., Zyryanov G. V., Suresh Reddy C. Calcium bromide catalysed synthesis and anticoagulant activity of bis(α-aminophosphonates). AIP Conference Proceedings. 2020;2280:040043. DOI: 10.1063/5.0018177.

12. Banach L., Janczewski L., Kajdanek J., Milowska K., Kolodziejczyk-Czepas J., Galita G., Rozpedek-Kaminska W., Kucharska E., Majsterek I., Kolesinska B. Synthesis and Hemostatic Activity of New Amide Derivatives. Molecules. 2022;27(7):2271. DOI: 10.3390/molecules27072271.

13. Lipin D. V., Kozlov D. A., Shadrin V. M., Parkoma K. Yu., Starkov A. V., Shipilovskikh D. A., Pulina N. A., Shipilovskikh S. A. Synthesis and Hemostatic Activity of Substituted Potassium 1-Cyano-3-{(3-cyano-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen-2-yl)amino}-5-oxopenta-1,3-dien-2-olates. Russ J Org Chem. 2023;59:1322–1328. DOI: 10.1134/S1070428023080055.

14. Sobin F. V., Pulina N. A., Lipatnikov K. V., Starkova A. V., Yushkova T. A., Naugol’nykh E. A. Synthesis and Hemostatic, Anti-inflammatory, and Anthelminthic Activity of 2-Hydroxy-4-oxo-4-(thien-2-yl)but-2-enoic Acid Derivatives. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2021;54(10):1003–1007. DOI: 10.1007/s11094-021-02310-6.

15. Анализатор показателей гемостаза «АПГ4-02-П». Техническое описание и инструкция по эксплуатации. М.: ЭМКО; 2012. 61 с.

16. Прозоровский В. Б., Прозоровская М. Н., Демченко В. М. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки. Фармакология и токсикология. 1978;4:497–502.

17. Березовская И. В. Классификация химических веществ по параметрам острой токсичности при парентеральных способах введения. Химико-фармацевтический журнал. 2003;3:32–34.