О возможном механизме влияния эмпаглифлозина на сердечно-сосудистую смертность

Введение. Развитие сердечной недостаточности тесно связано с появлением жизнеугрожающих аритмий, которые нередко являются терминальным событием для данных пациентов. Анализ рандомизированных клинических исследований ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2 типа свидетельствует о клинически значимом потенциале данных препаратов как средств с антиаритмическими свойствами. Однако полный механизм, за счет которого может реализоваться данный эффект, в настоящий момент все еще остается до конца не изученным.

Цель. Оценка влияния эмпаглифлозина на трансмембранные токи кальция и внутриклеточные кальциевые переходные процессы на изолированных желудочковых кардиомиоцитах мышей в условиях нормогликемии.

Материалы и методы. В эксперименте проводили выделение желудочковых кардиомиоцитов от 12 аутбредных мышей самцов. Были сформированы 2 группы: группа № 1 – контрольные желудочковые кардиомиоциты; группа № 2 – желудочковые кардиомиоциты после двух часовой инкубации с 5 µмоль/л раствором эмпаглифлозина. Выполнялись запись трансмембранных токов кальция и оценка внутриклеточных кальциевых переходных процессов.

Результаты и обсуждение. Инкубация желудочковых кардиомиоцитов в присутствии эмпаглифлозина значительно увеличила плотность тока I_Ca и ускорила временную динамику Ca²⁺. Амплитуда волны Ca²⁺ и скорость нарастания и затухания были увеличены, а продолжительность волны была сокращена.

Заключение. Результат эксперимента указывает на то, что эмпаглифлозин способен модулировать Са²⁺-зависимый механизм электромеханического сопряжения, усиливая и ускоряя выход Са²⁺ в цитоплазму и обратный его захват. Это предположительно оптимизирует, а именно сокращает время систолы и усиливает ее, что может являться одним из важных элементов проявления антиаритмических свойств эмпаглифлозина.

1. Santos-Gallego C. G., Vargas-Delgado A. P., Requena-Ibanez J. A., Garcia-Ropero A., Mancini D., Pinney S., Macaluso F., Sartori S., Roque M., Sabatel-Perez F., Rodriguez-Cordero A., Zafar M. U., Fergus I., Atallah-Lajam F., Contreras J. P., Varley C., Moreno P. R., Abascal V. M., Lala A., Tamler R., Sanz J., Fuster V., Badimon J. J. Randomized Trial of Empagliflozin in Nondiabetic Patients With Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. Journal of the American College of Cardiology. 2021;77(3):243–255. DOI: 10.1016/j.jacc.2020.11.008.

2. Fernandes G. C., Fernandes A., Cardoso R., Penalver J., Knijnik L., Mitrani R. D., Myerburg R. J., Goldberger J. J. Association of SGLT2 inhibitors with arrhythmias and sudden cardiac death in patients with type 2 diabetes or heart failure: A meta-analysis of 34 randomized controlled trials. Hearth Rhythm. 2021;18(7):1098–1105. DOI: 10.1016/j.hrthm.2021.03.028.

3. Zinman B., Wanner C., Lachin J. M., Fitchett D., Bluhmki E., Hantel S., Mattheus M., Devins T., Johansen O. E., Woerle H. J., Broedl U. C., Inzucchi S. E. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. New England Journal of Medicine. 2015;373(22):2117–2128. DOI: 10.1056/NEJMoa1504720.

4. Baartscheer A., Schumacher C. A., Wüst R. C. I., Fiolet J. W. T., Stienen G. J. M., Coronel R., Zuurbier C. J. Empagliflozin decreases myocardial cytoplasmic Na⁺ through inhibition of the cardiac Na⁺/H⁺ exchanger in rats and rabbits. Diabetologia. 2017;60(3):568–573. DOI: 10.1007/s00125-016-4134-x.

5. Uthman L., Baartscheer A., Bleijlevens B., Schumacher C. A., Fiolet J. W. T., Koeman A., Jancev M., Hollmann M. W., Weber N. C., Coronel R., Zuurbier C. J. Class effects of SGLT2 inhibitors in mouse cardiomyocytes and hearts: inhibition of Na⁺/H⁺ exchanger, lowering of cytosolic Na⁺ and vasodilation. Diabetologia. 2018;61(3):722–726. DOI: 10.1007/s00125-017-4509-7.

6. Chung Y. J., Park K. C., Tokar S., Eykyn T. R., Fuller W., Pavlovic D., Swietach P., Shattock M. J. Off-target effects of sodium-glucose co-transporter 2 blockers: Empagliflozin does not inhibit Na⁺/H⁺ exchanger-1 or lower [Na⁺] i in the heart. Cardiovascular Research. 2021;117(14):2794–2806. DOI: 10.1093/cvr/cvaa323.

7. Hegyi B., Mira Hernandez J., Shen E. Y., Habibi N. R., Bossuyt J., Bers D. M. Empagliflozin Reverses Late Na⁺ Current Enhancement and Cardiomyocyte Proarrhythmia in a Translational Murine Model of Heart Failure With Preserved Ejection Fraction. Circulation. 2022;145(13):1029–1031. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.057237.

8. Mustroph J., Wagemann O., Lücht C. M., Trum M., Hammer K. P., Sag C. M., Lebek S., Tarnowski D., Reinders J., Perbellini F., Terracciano C., Schmid C., Schopka S., Hilker M., Zausig Y., Pabel S., Sossalla S. T., Schweda F., Maier L. S., Wagner S. Empagliflozin reduces Ca/calmodulin-dependent kinase II activity in isolated ventricular cardiomyocytes. ESC Heart Failure. 2018;5:642–648. DOI: 10.1002/ehf2.12336.

9. Siri-Angkul N., Xie L.-H., Chattipakorn S. C., Chattipakorn N. Cellular Electrophysiology of Iron-Overloaded Cardiomyocytes. Frontiers in Physiology. 2018;9:1615. DOI: 10.3389/fphys.2018.01615.

10. Munteanu M. A., Swarnkar S., Popescu R.-I., Lungu A., Ciobotaru L., Nicolae C., Tufanoiu E., Nanea I. T. SGLT2 Inhibitor: an Emerging Pillar in Heart Failure Therapeutics? Maedica. 2023;18(1):102–110. DOI: 10.26574/maedica.2023.18.1.102.

11. Wahinya M., Khan Z. Sodium-Glucose Cotransporter-2 (SGLT2) Inhibitor Therapy for the Primary and Secondary Prevention of Heart Failure in Patients With and Without Type 2 Diabetes Mellitus: A Systematic Review. Cureus. 2023;15(4):e37388. DOI: 10.7759/cureus.37388.

12. Vrhovac I., Balen Eror D., Klessen D., Burger C., Breljak D., Kraus O., Radović N., Jadrijević S., Aleksic I., Walles T., Sauvant C., Sabolić I., Koepsell H. Localizations of Na⁺-d-glucose cotransporters SGLT1 and SGLT2 in human kidney and of SGLT1 in human small intestine, liver, lung, and heart. Pflügers Archiv – European Journal of Physiology. 2015;467(9):1881–1898. DOI: 10.1007/s00424-014-1619-7.

13. Chen J., Williams S., Ho S., Loraine H., Hagan D., Whaley J. M., Feder J. N. Quantitative PCR tissue expression profiling of the human SGLT2 gene and related family members. Diabetes Therapy. 2010;1(2):57–92. DOI: 10.1007/s13300-010-0006-4.

14. Zhou L., Cryan E. V., D’Andrea M. R., Belkowski S., Conway B. R., Demarest K. T. Human cardiomyocytes express high level of Na⁺/glucose cotransporter 1 (SGLT1). Journal of Cellular Biochemistry. 2003;90(2):339–346. DOI: 10.1002/jcb.10631. PMID: 14505350.

15. Uthman L., Nederlof R., Eerbeek O., Baartscheer A., Schumacher C., Buchholtz N., Hollmann M. W., Coronel R., Weber N. C., Zuurbier C. J. Delayed ischaemic contracture onset by empagliflozin associates with NHE1 inhibition and is dependent on insulin in isolated mouse hearts. Cardiovascular Research. 2019;115(10):1533–1545. DOI: 10.1093/cvr/cvz004.

16. Trum M., Riechel J., Lebek S., Pabel S., Sossalla S. T., Hirt S., Arzt M., Maier L. S., Wagner S. Empagliflozin inhibits Na⁺/H⁺ exchanger activity in human atrial cardiomyocytes. ESC Heart Failure. 2020;7(6):4429–4437. DOI: 10.1002/ehf2.13024.

17. Lee T.-I., Chen Y.-C., Lin Y.-K., Chung C.-C., Lu Y.-Y., Kao Y.-H., Chen Y.-J. Empagliflozin Attenuates Myocardial Sodium and Calcium Dysregulation and Reverses Cardiac Remodeling in Streptozotocin-Induced Diabetic Rats. International Journal of Molecular Sciences. 2019;20(7):1680. DOI: 10.3390/ijms20071680.

18. Philippaert K., Kalyaanamoorthy S., Fatehi M., Long W., Soni S., Byrne N. J., Barr A., Singh J., Wong J., Palechuk T., Schneider C., Darwesh A. M., Maayah Z. H., Seubert J. M., Barakat K., Dyck J. R. B., Light P. E. Cardiac Late Sodium Channel Current Is a Molecular Target for the Sodium/Glucose Cotransporter 2 Inhibitor Empagliflozin.Circulation. 2021;143(22):2188–2204. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.053350.

19. Hegyi B., Hernandez J. M., Ko C. Y., Hong J., Shen E. Y., Spencer E. R., Smoliarchuk D., Navedo M. F., Bers D. M., Bossuyt J. Diabetes and Excess Aldosterone Promote Heart Failure With Preserved Ejection Fraction. Journal of the American Heart Association. 2022;11(23):e027164. DOI: 10.1161/JAHA.122.027164.

20. Hegyi B., Bers D. M. New cardiac targets for empagliflozin: O-GlcNAcylation, CaMKII, and calcium handling. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. 2023;324(3):H338–H340. DOI: 10.1152/ajpheart.00003.2023.

21. Szedlak P., Steele D. S., Hopkins P. M. Cardiac muscle physiology. BJA Education. 2023;23(9):350–357. DOI: 10.1016/j.bjae.2023.05.004.

22. Karpushev A. V., Mikhailova V. B., Klimenko E. S., Kulikov A. N., Ivkin D. Y., Kaschina E., Okovityi S. V. SGLT2 Inhibitor Empagliflozin Modulates Ion Channels in Adult Zebrafish Heart. International Journal of Molecular Sciences. 2022;23:9559. DOI: 10.3390/ijms23179559.

23. Silva Dos Santos D., Turaça L. T., da Silva Coutinho K. C., Andrade Quintanilha Barbosa R., Polidoro J. Z., Kasai-Brunswick T. H., Campos de Carvalho A. C., Castello Costa Girardi A. Empagliflozin reduces arrhythmogenic effects in rat neonatal and human iPSC-derived cardiomyocytes and improves cytosolic calcium handling at least partially independent of NHE1. Scientific Reports. 2023;13(1):8689. DOI: 10.1038/s41598-023-35944-5.

24. Kadosaka T., Watanabe M., Natsui H., Koizumi T., Nakao M., Koya T., Hagiwara H., Kamada R., Temma T., Karube F., Fujiyama F., Anzai T. Empagliflozin attenuates arrhythmogenesis in diabetic cardiomyopathy by normalizing intracellular Ca²⁺ handling in ventricular cardiomyocytes. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. 2023;324(3):H341–H354. DOI: 10.1152/ajpheart.00391.2022.

25. Pabel S., Reetz F., Dybkova N., Shomroni O., Salinas G., Mustroph J., Hammer K. P., Hasenfuss G., Hamdani N., Maier L. S., Streckfuss-Bömeke K., Sossalla S. Long-term effects of empagliflozin on excitation-contraction-coupling in human induced pluripotent stem cell cardiomyocytes. Journal of Molecular Medicine. 2020;98(12):1689–1700. DOI: 10.1007/s00109-020-01989-6.

26. Hamouda N. N., Sydorenko V., Qureshi M. A., Alkaabi J. M., Oz M., Howarth F. C. Dapagliflozin reduces the amplitude of shortening and Ca(2+) transient in ventricular myocytes from streptozotocin-induced diabetic rats. Molecular and Cellular Biochemistry. 2015;400(1–2):57–68. DOI: 10.1007/s11010-014-2262-5.

27. Jing Yu., Yang R., Chen W., Ye Q. Anti-Arrhythmic Effects of Sodium-Glucose Co-Transporter 2 Inhibitors. Frontiers in Pharmacology. 2022;13:898718. DOI: 10.3389/fphar.2022.898718.

28. Hammoudi N., Jeong D., Singh R., Farhat A., Komajda M., Mayoux E., Hajjar R., Lebeche D. Empagliflozin Improves Left Ventricular Diastolic Dysfunction in a Genetic Model of Type 2 Diabetes. Cardiovascular Drugs and Therapy. 2017;31(3):233–246. DOI: 10.1007/s10557-017-6734-1.

29. Goerg J., Sommerfeld M., Greiner B., Lauer D., Seckin Y., Kulikov A., Ivkin D., Kintscher U., Okovityi S., Kaschina E. Low-Dose Empagliflozin Improves Systolic Heart Function after Myocardial Infarction in Rats: Regulation of MMP9, NHE1, and SERCA2a. International Journal of Molecular Sciences. 2021;22(11):5437. DOI: 10.3390/ijms22115437.

30. Chen J., Jiang C., Guo M., Zeng Y., Jiang Z., Zhang D., Tu M., Tan X., Yan P., Xu X., Long Y., Xu Y. Effects of SGLT2 inhibitors on cardiac function and health status in chronic heart failure: a systematic review and meta-analysis. Cardiovascular Diabetology. 2024;23(1):2. DOI: 10.1186/s12933-023-02042-9.