Технологические подходы к повышению биодоступности труднорастворимой субстанции кандесартана цилексетила в мини-таблетках

Введение. В ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России проводится разработка полипилла в виде твердой желатиновой капсулы, содержащей мини-таблетки оригинальной антигипертензивной комбинации. Одним из компонентов полипилла выступает кандесартан, обладающий высокой антигипертензивной активностью и выраженными органопротективными свойствами. Учитывая, что активная фармацевтическая субстанция (АФС) кандесартана цилексетила характеризуется низкой растворимостью в воде и средах желудочно-кишечного тракта, увеличение растворимости данной субстанции способно привести к существенному повышению ее биодоступности.

Цель. Сравнительный анализ технологических подходов к повышению биодоступности труднорастворимой АФС кандесартана цилексетила в лекарственной форме мини-таблетки.

Материалы и методы. Для проведения исследования использовали АФС кандесартана цилексетила, β-циклодекстрин (β-ЦД), сополимер поливинилпирролидона и винилацетата, а также вспомогательные вещества для получения мини-таблеток, выполняющие функции наполнителей, связующего вещества, дезинтегранта, опудривающего компонента. Оценку профилей высвобождения кандесартана цилексетила из разработанных мини-таблеток проводили в сравнении с оригинальным препаратом Атаканд®, таблетки, 8 мг. Комплекс кандесартана цилексетила с β-ЦД в соотношении 1 : 1 получали тремя методами: сухого смешения, методом пасты и лиофилизацией. Твердую дисперсную систему (ТДС) кандесартана получали методом экструзии горячего расплава. Полученные комплексы АФС с β-ЦД и ТДС характеризовали методами ИК-Фурье-спектрометрии и дифференциальной сканирующей калориметрии. Таблеточные смеси получали методом сухого смешения и технологией влажного гранулирования. Мини-таблетки прессовали на лабораторном автоматическом однопуансонном таблеточном прессе. Контроль качества полученных мини-таблеток осуществляли по методикам Государственной фармакопеи РФ XV издания и Американской фармакопеи.

Результаты и обсуждение. В ходе сравнительного анализа технологических подходов к повышению биодоступности кандесартана цилексетила установлено, что создание комплекса включения АФС с β-ЦД в соотношении 1 : 1 методом пасты с последующим применением технологии влажного гранулирования позволило получить мини-таблетки с улучшенным высвобождением труднорастворимой АФС по сравнению с оригинальным препаратом. Напротив, применение ТДС в технологии мини-таблеток привело к замедлению высвобождения АФС в сравнении с оригинальным препаратом. Разработанные мини-таблетки кандесартана состава № 7 по всем показателям качества соответствовали фармакопейным требованиям.

Заключение. Создание комплекса включения АФС с β-ЦД методом пасты с последующим применением технологии влажного гранулирования является оптимальным технологическим подходом к повышению биодоступности труднорастворимой АФС кандесартана цилексетила в мини-таблетках.

1. Bhalani D. V., Nutan B., Kumar A., Singh Chandel A. K. Bioavailability Enhancement Techniques for Poorly Aqueous Soluble Drugs and Therapeutics. Biomedicines. 2022;10(9):2055. DOI: 10.3390/biomedicines10092055.

2. Tran P., Pyo Y.-C., Kim D.-H., Lee S.-E., Kim J.-K., Park J.-S. Overview of the Manufacturing Methods of Solid Dispersion Technology for Improving the Solubility of Poorly Water-Soluble Drugs and Application to Anticancer Drugs. Pharmaceutics. 2019;11(3):132. DOI: 10.3390/pharmaceutics11030132.

3. Mahmood T., Sarfraz R. M., Ismail A., Ali M., Khan A. R. Pharmaceutical Methods for Enhancing the Dissolution of Poorly Water-Soluble Drugs. ASSAY and Drug Development Technologies. 2023;21(2):65–79. DOI: 10.1089/adt.2022.119.

4. Гулякин И. Д., Николаева Л. Л., Оборотова Н. А., Дмитриева М. В., Ланцова А. В., Санарова Е. В., Орлова О. Л., Полозкова А. П., Лаврухин Н. И., Бунятян Н. Д. Основные методы повышения растворимости гидрофобных и труднорастворимых веществ. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2016;(2):52–59.

5. Kim D.-H., Lee S.-E., Pyo Y.-C., Tran P., Park J.-S. Solubility enhancement and application of cyclodextrins in local drug delivery. Journal of Pharmaceutical Investigation. 2020;50:17–27. DOI: 10.1007/s40005-019-00434-2.

6. Carneiro S. B., Costa Duarte F. I., Heimfarth L., de Souza Siqueira Quintans J., Quintans-Júnior L. J., da Veiga Júnior V. F., de Lima Á. A. N. Cyclodextrin-Drug Inclusion Complexes: In Vivo and In Vitro Approaches. International Journal of Molecular Sciences. 2019;20(3):642. DOI: 10.3390/ijms20030642.

7. Кедик С. А., Панов А. В., Тюкова В. С., Золотарева М. С. Циклодекстрины и их применение в фармацевтической промышленности (обзор). Разработка и регистрация лекарственных средств. 2016;(3):68–75.

8. Савельева Е. И. Современные технологии модифицированного высвобождения биологически активных веществ в фармацевтической разработке (обзор). Разработка и регистрация лекарственных средств. 2020;9(2):56–66. DOI: 10.33380/2305-2066-2020-9-2-56-66.

9. Гусев К. А., Маймистов Д. Н., Павловский В. И., Алиев А. Р., Павловский А. В., Иванова О. В., Цыренов Д. О., Флисюк Е. В. Разработка состава и технологии получения твердой дисперсной системы методом экструзии горячего расплава для повышения биодоступности действующего вещества. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2022;11(4):108–115. DOI: 10.33380/2305-2066-2022-11-4-108-115.

10. Schittny A., Huwyler J., Puchkov M. Mechanisms of increased bioavailability through amorphous solid dispersions: a review. Drug Delivery. 2020;27(1):110–127. DOI: 10.1080/10717544.2019.1704940.

11. Церковная К. М., Флисюк Е. В., Коцур Ю. М., Наркевич И. А., Смехова И. Е., Ивкин Д. Ю., Филимонова Н. В. Разработка мини-таблеток амлодипина как компонента полипилла для персонализированной терапии артериальной гипертензии. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2023;12(4):155–164. DOI: 10.33380/2305-2066-2023-12-4-1523.

12. Messerli F. H., Bangalore S., Rimoldi S. F., Gąsowski J., Nussberger J. Are ACE inhibitors acceptable ingredients in polypills? The Lancet. 2017;390(10089):26. DOI: 10.1016/S0140-6736(17)31468-X.

13. Задионченко В. С., Щикота А. М., Ялымов А. А., Шехян Г. Г., Тимофеева Н. Ю., Оганезова Л. Г., Терпигорев С. А., Кабанова Т. Г., Никишенков А. М. Алгоритм выбора препарата для лечения артериальной гипертонии. Русский медицинский журнал. 2017;4:296–301.

14. Карпов Ю. А., Мелехов А. В. Кандесартан: выход за пределы сердечно-сосудистого континуума. Атмосфера. Новости кардиологии. 2019;2:31–40.

15. Гусев К. А., Алиев А. Р., Генералова Ю. Э., Аксенова Н. А., Речкалов Г. В., Маймистов Д. Н., Алексеева Г. М., Флисюк Е. В. Разработка состава и технологии получения аморфной твердой дисперсной системы эбастина методом экструзии горячего расплава для увеличения скорости растворения. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2023;12(4):126–135. DOI: 10.33380/2305-2066-2023-12-4-1577.

16. Смехова И. Е., Вайнштейн В. А., Ладутько Ю. М., Дружининская О. В., Турецкова Н. Н. Дезинтегранты и их влияние на растворение субстанций разных классов по биофармацевтической классификационной системе. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2018;(4):62–72.

17. Aly U. F., Sarhan H. A., Ali T. F. S., Sharkawy H. A. E. Applying Different Techniques to Improve the Bioavailability of Candesartan Cilexetil Antihypertensive Drug. Drug Design, Development and Therapy. 2020;14:1851–1865. DOI: 10.2147/DDDT.S248511.

18. Salih O. S., Hamoddi Z. M., Taher S. S. Development and Characterization of Controlled Release Tablets of Candesartan Cilexetil/ β-Cyclodextrin Inclusion Complex. International Journal of Drug Delivery Technology. 2020;10(2):273–283. DOI: 10.25258/ijddt.10.2.15.