Изучение фармакокинетики препарата «Малобен» при однократном и многократном дозировании у добровольцев

Введение. Малобен – новый лекарственный препарат для лечения заболеваний печени с не изученной ранее фармакокинетикой у человека.

Цель. Определение фармакокинетических параметров препарата «Малобен», таблетки (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России), при однократном и многократном применении у здоровых добровольцев в рамках клинического исследования (КИ) I фазы.

Материалы и методы. КИ I фазы проводилось в два этапа. В первом этапе участвовали 24 добровольца, разделенных на 3 когорты по 8 человек: добровольцы когорты 1 получали по 60 мг малобена однократно, когорты 2 – по 120 мг однократно, когорты 3 – по 180 мг однократно. Во втором этапе участвовали добровольцы, завершившие участие в предыдущем этапе: добровольцы когорты 4 получали суточную дозу 60 мг, когорты 5 – суточную дозу 120 мг, когорты 6 – суточную дозу 180 мг. Для определения концентраций малобена в плазме крови добровольцев использовался метод высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемным масс-спектрометрическим детектированием (ВЭЖХ-МС/МС). На основании полученных в ходе аналитического этапа концентраций малобена в плазме крови добровольцев после однократного и многократного перорального приема малобена были изучены его фармакокинетические параметры.

Результаты и обсуждение. Фармакокинетические параметры малобена оценивались в 6 когортах по 8 добровольцев. Средние значения C_max составили 18,09 ± 8,06, 41,36 ± 5,63 и 51,81 ± 11,05 нг/мл при однократном дозировании в когортах 1–3 и 37,93 ± 20,98, 70,83 ± 37,37 и 78,98 ± 37,03 нг/мл при многократном дозировании в когортах 4–6. Средние значения AUC_(0–t) составили 348,59 ± 200,65, 938,32 ± 344,95 и 1177,13 ± 221,81 нг · ч/л при однократном дозировании в когортах 1–3 и 3142,22 ± 2091,08, 5714,73 ± 2482,56 и 7799,02 ± 3829,67 нг · ч/л при многократном дозировании в когортах 4–6. Средние значения AUC_(0–∞) составили 623,05 ± 390,08, 1171,68 ± 471,89 и 1666,93 ± 596,25 нг · ч/л при однократном дозировании в когортах 1–3 и 3228,41 ± 2141,08, 5789,32 ± 2539,34 и 8970,72 ± 5143,42 нг · ч/л при многократном дозировании в когортах 4–6. Установлена пропорциональная зависимость фармакокинетических параметров C_max, AUC_(0–t) и AUC_(0–∞) от величины дозы (линейность ФК) при однократном дозировании, AUC_(0–t) и AUC_(0–∞) – при многократном дозировании.

Заключение. Впервые была изучена ФК малобена при различных режимах дозирования у добровольцев, а также изучены закономерности изменения фармакокинетических параметров.

1. Cheemerla S., Balakrishnan M. Global epidemiology of chronic liver disease. Clinical Liver Disease. 2021;17(5):365–370. DOI: 10.1002/cld.1061.

2. Cotter T. G., Rinella M. Nonalcoholic fatty liver disease 2020: the state of the disease. Gastroenterology. 2020;158(7):1851–1864. DOI: 10.1053/j.gastro.2020.01.052.

3. Radu F., Potcovaru C. G., Salmen T., Filip P. V., Pop C., Fierbințeanu-Braticievici C. The link between NAFLD and metabolic syndrome. Diagnostics. 2023;13(4):614. DOI: 10.3390/diagnostics13040614.

4. Tokushige K., Ikejima K., Ono M., Eguchi Y., Kamada Y., Itoh Y., Akuta N., Yoneda M., Iwasa M., Yoneda M., Otsuka M. Evidence-based clinical practice guidelines for nonalcoholic fatty liver disease/nonalcoholic steatohepatitis 2020. Journal of Gastroenterology. 2021;56(11):951–963. DOI: 10.1007/s00535-021-01796-x.

5. Tincopa M. A., Loomba R. Non-invasive diagnosis and monitoring of non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis. The Lancet Gastroenterology & Hepatology. 2023;8(7):660–670. DOI: 10.1016/S2468-1253(23)00066-3.

6. Petrelli F., Manara M., Colombo S., De Santi G., Ghidini M., Mariani M., Iaculli A., Rausa E., Rampulla V., Arru M., Viti M. Hepatocellular carcinoma in patients with nonalcoholic fatty liver disease: A systematic review and meta-analysis: HCC and Steatosis or Steatohepatitis. Neoplasia. 2022;30:100809. DOI: 10.1016/j.neo.2022.100809.

7. Канорский С. Г. Неалкогольная жировая болезнь печени: современные подходы к диагностике и лечению. Южно-Российский журнал терапевтической практики. 2021;2(3):18–29. DOI: 10.21886/2712-8156-2021-2-3-18-29.

8. Lim S., Kim J. W., Targher G. Links between metabolic syndrome and metabolic dysfunction-associated fatty liver disease. Trends in Endocrinology & Metabolism. 2021;32(7):500–514. DOI: 10.1016/j.tem.2021.04.008.

9. Powell E. E., Wong V. W., Rinella M. Non-alcoholic fatty liver disease. The Lancet. 2021;397(10290):2212–2224. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)32511-3.

10. Moon A. M., Singal A. G., Tapper E. B. Contemporary epidemiology of chronic liver disease and cirrhosis. Clinical Gastroenterology and Hepatology. 2020;18(12):2650–2666. DOI: 10.1016/j.cgh.2019.07.060.

11. Paternostro R., Trauner M. Current treatment of non-alcoholic fatty liver disease. Journal of Internal Medicine. 2022;292(2):190–204. DOI: 10.1111/joim.13531.

12. Teng M. L., Ng C. H., Huang D. Q., Chan K. E., Tan D. J., Lim W. H., Yang J. D., Tan E., Muthiah M. D. Global incidence and prevalence of nonalcoholic fatty liver disease. Clinical and Molecular Hepatology. 2022;29(Suppl):S32. DOI: 10.3350/cmh.2022.0365.

13. Киселева Е. В., Демидова Т. Ю. Неалкогольная жировая болезнь печени и сахарный диабет 2 типа: проблема сопряженности и этапности развития. Ожирение и метаболизм. 2021;18(3):313–319. DOI: 10.14341/omet12758.

14. Targher G., Corey K. E., Byrne C. D., Roden M. The complex link between NAFLD and type 2 diabetes mellitus – mechanisms and treatments. Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology. 2021;18:599–612. DOI: 10.1038/s41575-021-00448-y.

15. Петунина Н. А., Тельнова М. Э., Гончарова Е. В., Мартиросян Н. С., Кузина И. А. Неалкогольная жировая болезнь печени и сахарный диабет 2-го типа: общие подходы к выбору терапии. Терапевтический архив. 2022;94(10):1155–1162. DOI: 10.26442/00403660.2022.10.201921.

16. Targher G., Byrne C. D., Tilg H. NAFLD and increased risk of cardiovascular disease: clinical associations, pathophysiological mechanisms and pharmacological implications. Gut. 2020;69(9):1691–1705. DOI: 10.1136/gutjnl-2020-320622.

17. Targher G., Corey K. E., Byrne C. D. NAFLD, and cardiovascular and cardiac diseases: Factors influencing risk, prediction and treatment. Diabetes & Metabolism. 2021;47(2):101215. DOI: 10.1016/j.diabet.2020.101215.

18. Буракова Л. Н., Николенко М. В., Школьникова М. Н., Рожнов Е. Д., Плотников Д. А. Влияние фактора питания на развитие метаболического синдрома. Ползуновский вестник. 2024;(3)82–89. DOI: 10.25712/ASTU.2072-8921.2024.03.012.

19. Mitrovic B., Gluvic Z. M., Obradovic M., Radunovic M., Rizzo M., Banach M., Isenovic E.R. Non-alcoholic fatty liver disease, metabolic syndrome, and type 2 diabetes mellitus: where do we stand today? Archives of Medical Science. 2022;19(4):884. DOI: 10.5114/aoms/150639.

20. Белых М. А. Влияние 4, 4›-(пропандиамидо) дибензоата натрия на проявления экспериментального неалкогольного стеатогепатита. Биомедицина. 2021;17(3):95–99. DOI: 10.33647/2074-5982-17-3-95-99.

21. Оковитый С. В., Ивкин Д. Ю., Анисимова Н. А., Белых М. А., Спасенкова О. М., Кириллова Н. В., Яковлев И. П., Чернов Н. М. Антистеатозное средство. Патент РФ на изобретение № RU 2702003 C1. 18.03.2019. Доступно по: https://patents.google.com/patent/RU2702003C1/ru. Ссылка активна на 15.11.2024.

22. Юсковец В. Н., Чернов Н. М., Яковлев И. П., Наркевич И. А. Способ получения 4,4’-(пропандиамидо)дибензоата натрия. Патент РФ на изобретение № RU 2624729 C1. 21.06.2016. Доступно по: https://patents.google.com/patent/RU2624729C1/ru Ссылка активна на 15.11.2024.

23. Елецкая Е. И., Семивеличенко Е. Д., Сипкина Н. Ю. Исследование фармакокинетических параметров 4,4’-(пропандиамидо)дибензоата натрия (Малобен). В сб.: Сборник материалов I Всероссийской научной конференции «От молекулы до лекарственного препарата». 27 октября 2023. СПб.: СПХФУ; 2023. С. 12–16.

24. Бажанова Е. Д., Оковитый С. В., Белых М. А. Влияние 4,4’-(пропандиамидо) дибензоата натрия и метформина на динамику апоптоза и пролиферации гепатоцитов у мышей с сахарным диабетом и ожирением. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2018;81(5):17–20. DOI: 10.30906/0869-2092-2018-81-5-17-20.

25. Белых М. А., Булыгина А. А., Виноградова В. А. Влияние нового производного малоновой кислоты на массу жировой ткани мышей C57BL/6 при экспериментальном стеатозе. В cб.: Сборник материалов V Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Инновации в здоровье нации». 8–9 ноября 2017. СПб.: СПХФА; 2017. С. 112–116.

26. Ивкин Д. Ю., Гришина А. Ю. Основные фармакологические и токсикологические характеристики малобена. В cб.: II Всероссийской научной конференции "От молекулы до лекарственного препарата». 23 сентября 2024. СПб.: СПХФУ; 2024. С. 36–38.

27. Ли А. О., Спасенкова О. М., Кириллова Н. В., Анисимова Н. А. Влияние экспериментального вещества малобена на перекисное окисление липидов и активность ферментов антиоксидантной защиты при экспериментальной гипергликемии. В cб.: Материалов международной конференции,посвященной 60-летию фармацевтического факультета «Современные достижения фармацевтической науки и практики». 31 октября 2019. Витебск: Витеб. гос. мед. ун-т; 2019. С. 19–21.

28. Генералова Ю. Э., Тернинко И. И., Зеленцова А. Б. Сквозная стандартизация оригинальных лекарственных средств при определении родственных примесей. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2023;12(4):209–216. DOI: 10.33380/2305-2066-2023-12-4-1573.

29. Ежова А. О. Изучение гипогликемической активности 4,4’-(пропандиамидо)дибензоата натрия на модели адреналиновой гипергликемии. В сб.: Итоги конкурсной программы научных работ XIII Всероссийской научной конференции школьников, студентов и аспирантов с международным участием «Молодая фармация – потенциал будущего». 1–11 марта 2023. СПб.: СПХФУ; 2023. С. 89–93.

30. Кириллова Н. В., Спасенкова О. М., Ли А. О. Влияние малобена на содержание общих липидов и гликогена в печени и мышцах при экспериментальном стеатозе печени. В сб.: Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Современные достижения химико-биологических наук в профилактической и клинической медицине». 3 декабря 2020. СПб.: СЗГМУ им. И. И. Мечникова; 2020. С. 91–93.

31. Анисимова Н. А., Ежова А. О. Изучение гипогликемизирующей активности комбинаций малобена с синтетическими противодиабетическими препаратами на стрептозоциновой модели сахарного диабета. Биомедицина. 2024;20(S3):151–155. DOI: 10.33647/2713-0428-20-3E-151-155.

32. Smith B. P., Vandenhende F. R., DeSante K. A., Farid N. A., Welch P. A., Callaghan J. T., Forgue S. T. Confidence interval criteria for assessment of dose proportionality. Pharmaceutical Research. 2000;17(10):1278–1283. DOI: 10.1023/a:1026451721686.

33. Hummel J., McKendrick S., Brindley C., French R. Exploratory assessment of dose proportionality: review of current approaches and proposal for a practical criterion. Pharmaceutical Statistics. 2009;8(1):38–49. DOI: 10.1002/pst.326.