Применение подхода «качество через проектирование» (QbD) для разработки состава таблеток пролонгированного действия на основе 4,4’-(пропандиамидо)дибензоата натрия

Введение. Фармацевтическая разработка представляет собой сложнейшую комплексную работу, основной целью которой является достижение целевого профиля качества продукта (Quality Target Product Profile, QTPP). QTPP формулируется на основании целого комплекса требований к препарату, включая фармакопейные, потребительские, фармакологические и пр. Традиционный эмпирический подход к разработке состава и технологии лекарственной формы в данном случае представляется трудо- и ресурсоемким, при этом не позволяет в полной мере достичь понимания всех процессов как с точки зрения технологии, так и с точки зрения дальнейших этапов жизненного цикла лекарственного препарата (ЛП). Подход «качество через проектирование» (QbD) позволяет оценить влияние факторов на процессы, что, в свою очередь, способствует проактивному управлению рисками и созданию робастных технологий.

Цель. Продемонстрировать комплексное применение инструментов QbD, включая экспертные системы (Sediment Delivery Model, SeDeM), планирование экспериментов (Design of Experiment, DoE) и анализ рисков, на примере разработки состава таблеток пролонгированного действия на основе 4,4’-(пропандиамидо)дибензоата натрия.

Материалы и методы. В работе использована оригинальная активная фармацевтическая субстанция (АФС) – 4,4’-(пропандиамидо)дибензоат натрия, современные вспомогательные вещества и полимеры, обеспечивающие пролонгированное высвобождение (этилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и пр.). На первом этапе для проектирования составов применялся метод SeDeM. На втором этапе для оптимизации профиля высвобождения использован скрининговый DoE.

Результаты и обсуждение. Метод SeDeM позволил количественно определить и нивелировать риски, связанные с неудовлетворительными технологическими свойствами АФС. Были спроектированы и экспериментально подтверждены составы с удовлетворительными технологическими свойствами. В результате DoE установлено, что ГПМЦ обеспечивает наиболее полное и равномерное высвобождение (более 80 % за 12 ч), приближенное к кинетике высвобождения нулевого порядка.

Заключение. Комплексное применение инструментов QbD позволило эффективно и обоснованно разработать робастный состав таблеток пролонгированного действия на основе 4,4’-(пропандиамидо)дибензоата натрия, обеспечивающий как требуемые технологические свойства, так и требуемый профиль высвобождения.

1. Lurian S., Turdean L., Tomuta I. Risk assessment and experimental design in the development of a prolonged release drug delivery system with paliperidone. Drug Design, Development and Therapy. 2017;11:733–746. DOI: 10.2147/DDDT.S125323.

2. Castillo Henríquez L., Vargas Zúñiga R., Carazo Berrocal G., Madrigal Redondo G., Calvo Guzmán B., Baltodano Viales E. Development of immediate release Rupatidine fumarate 10 mg tablets: A Quality by Design (QbD) approach. Drug Development and Industrial Pharmacy. 2019;45(10):1674–1681. DOI: 10.1080/03639045.2019.1652637.

3. Singh L., Sharma V. Implementation of Quality by Design Principles for the Evolution of optimized Sustained Release Drug Delivery System. Drug Delivery Letters. 2021;11:233–247. DOI: 10.2174/2210303111666210421121812.

4. Sousa A. S., Serra J., Estevens C., Costa R., Ribeiro A. J. A quality by design approach in oral extended release drug delivery systems: where we are and where we are going? Journalof Pharmaceutical Investigation. 2023;53:269–306. DOI: 10.1007/s40005-022-00603-w.

5. Son A.-W., Kim H. C., Kim D.-H., Ahn J.-Y., Park Y.-J., Kim J.-E. Quality-by-design applied development of tianeptine sodium sustained-release once-a-day dosing tablet. Journal of Pharmceutical Investigation. 2025;55:497–519. DOI: 10.1007/s40005-024-00707-5.

6. Chauhan B., Lata K., Agnihotri J., Kumar D. Formulation of Nanocrystal Loaded Racecadotril Immediate Release Tablets Using Quality by Design – QbD Approach. Journal of Neonatal Surgery. 2025;14(16S):668–679.

7. Смехова И. Е., Шигарова Л. В., Андреева П. И., Флисюк Е. В., Дзюба А. С. Применение подхода Quality-by-Design для обоснования состава и технологии двухкомпонентных суппозиториев. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2022;11(4):142–149. DOI: 10.33380/2305-2066-2022-11-4-142-149.

8. Шмарова А. А., Пивоварова Н. С., Абросимова О. Н. Риск-ориентированный подход при получении и анализе свойств суспензионных культур клеток шлемника байкальского. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2022;11(3):47–56. DOI: 10.33380/2305-2066-2022-11-3-47-56.

9. Коцур Ю. М., Ладутько Ю. М., Наркевич И. А., Флисюк Е. В. Прогнозирование состава таблеток с пролонгированным высвобождением на основе 4,4’-(пропандиамидо)дибензоата натрия с применением метода SeDeM. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2021;10(4):54–62. DOI: 10.33380/2305-2066-2021-10-4(1)-54-62.

10. Коцур Ю. М., Флисюк Е. В., Сидоров К. О., Титович И. А., Наркевич И. А. Изучение влияния матрицеобразующих полимеров на скорость высвобождения 4,4’-(пропандиамидо)дибензоата натрия из таблеток. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2023;12(4):91–95. DOI: 10.33380/2305-2066-2023-12-4-1579.

11. Флисюк Е. В., Коцур Ю. М., Наркевич И. А., Смехова И. Е., Ивкин Д. Ю. Разработка методики проведения теста «Растворение» для таблеток 4,4’-(пропандиамидо)дибензоата натрия с пролонгированным высвобождением. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2021;10(4):146–154. DOI: 10.33380/2305-2066-2021-10-4(1)-146-154.

12. Голубев А. Н., Нгуен Т. Ш., Басевич А. В., Сорокин В. В., Каухова И. Е., Марченко А. Л., Смирнова Е. М. Подходы к разработке состава таблеток с использованием современного статистического программного обеспечения и концепции Quality-by-Design. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2019;8(3):45–48. DOI: 10.33380/2305-2066-2019-8-3-45-48.

13. Терентьева О. А., Флисюк Е. В., Ивкин Д. Ю., Наркевич И. А. Разработка состава и технологии таблеток нового нейропротекторного средства с использованием дробного факторного эксперимента. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2020;9(1):18–22. DOI: 10.33380/2305-2066-2020-9-1-18-22.