Острая токсичность и фармакокинетические параметры 2-аминопиррола с противоопухолевой активностью

Введение. Одним из актуальных направлений современной фармации является создание высокоэффективных и безопасных лекарственных средств. Поиск противоопухолевых средств в связи с ростом онкологических заболеваний направлен на получение таргетных препаратов. Синтезированные в Пермской государственной фармацевтической академии производные 2-аминопиррола продемонстрировали высокую цитостатическую активность, обусловленную активизацией механизма апоптоза опухолевых клеток в М-фазе. В объеме доклинических исследований необходимо оценить острую токсичность и определить фармакокинетические параметры наиболее активного соединения 2-AНПК.

Цель. Изучение острой токсичности в опытах на мышах и крысах и фармакокинетических параметров 2-AНПК после однократного введения крысам линии Wistar.

Материалы и методы. Оценка острой токсичности при пероральном введении с вычислением LD₅₀ методом пробит-анализа данных Finney проведена в опытах на белых нелинейных мышах и крысах линии Wistar. Фармакокинетические параметры 2-AНПК исследованы на крысах-самцах линии Wistar после введения соединения per os. Для количественного определения 2-AНПК в плазме крови животных использована валидированная методика на основе высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемным масс-спектрометрическим детектированием (ВЭЖХ-МС/МС).

Результаты и обсуждение. LD₅₀ соединения при однократном пероральном введении определена на уровне 4434 мг/кг для мышей и 1547 мг/кг для крыс. Время достижения максимальной концентрации 2-AНПК в организме крыс при однократном введении 150 мг/кг составляет 2,90 ± 0,32 ч, период полувыведения соединения из организма – 4,50 ± 0,49 ч. Расчетная величина кажущегося объема распределения, значительно превышающая анатомический объем, указывает на преимущественное локализацию вещества во внесосудистом пространстве.

Заключение. В ходе изучения острой токсичности на мышах установлено, что 2-AНПК относится к 4 классу токсичности (малотоксичные) по классификации Hodge и Sterner и 5 классу опасности химической продукции по воздействию на организм. В эксперименте на крысах проведена оценка фармакокинетических параметров 2-AНПК после перорального введения. Полученные данные показывают потенциальную возможность создания на основе нового производного 2-аминопиррола с доказанной противоопухолевой активностью лекарственной формы для перорального применения.

1. Галембикова А. Р., Дунаев П. Д., Бикиниева Ф. Ф., Мустафин И. Г., Копнин П. Б., Зыкова С. С., Мухутдинова Ф. И., Сарбазян Е. А., Бойчук С. В. Механизмы цитотоксической активности пиррол-карбоксамидов в отношении опухолевых клеточных сублиний с множественной лекарственной устойчивостью. Успехи молекулярной онкологии. 2023;10(3):59–71. DOI: 10.17650/2313-805X-2023-10-3-59-71.

2. Boichuk S., Galembikova A., Bikinieva F., Dunaev P., Aukhadieva A., Syuzov K., Zykova S., Igidov N., Ksenofontov A., Bocharov P. 2-APCAs, the Novel Microtubule Targeting Agents Active against Distinct Cancer Cell Lines. Molecules. 2021;26(3):616. DOI: 10.3390/molecules26030616.

3. Boichuk S., Galembikova A., Syuzov K., Dunaev P., Aukhadieva A., Zykova S., Igidov N., Gankova K., Novikova M., Kopnin P. The design, synthesis, and biological activities of pyrrole-based carboxamides: The novel tubulin inhibitors targeting the colchicine-binding site. Molecules. 2021;26(19):5780. DOI: 10.3390/molecules26195780.

4. Namdari R., Jones K., Chuang S. S., Van Cruchten S., Dincer Z., Downes N., Mikkelsen L. F., Harding J., Jäckel S., Jacobsen B., Kinyamu-Akunda J., Lortie A., Mhedhbi S., Mohr S., Schmitt M. W., Prior H. Species selection for nonclinical safety assessment of drug candidates: Examples of current industry practice. Regulatory Toxicology and Pharmacology. 2021;126:105029. DOI: 10.1016/j.yrtph.2021.105029.

5. Мирошниченко И. И., Кравцова О. Ю. Организация фармакокинетических исследований. Фармакокинетика и Фармакодинамика. 2021;3:12–19. DOI: 10.37489/2587-7836-2021-3-12-19.

6. Сюбаев Р. Д., Енгалычева Г. Н., Горячев Д. В., Соколов А. В., Чистяков В. В., Степанова Е. С. Экспертная оценка доклинических исследований токсикокинетики лекарственных средств (обзор). Химико-фармацевтический журнал. 2018;52(9):3–7.

7. Кривощеков С. В., Яновская Е. А., Гурто Р. В., Брюшинина О. С., Исаков Д. А., Зыкова А. В., Зюзькова Ю. Г., Гурьев А. М., Удут В. В., Белоусов М. В. Валидация биоаналитической методики определения и оценка фармакокинетики нового лекарственного средства на основе полисахарида аира болотного в эксперименте на лабораторных животных. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2024;13(4):190–201. DOI: 10.33380/2305-2066-2024-13-4-1795.

8. Косман В. М., Карлина М. В., Макарова М. Н., Макаров В. Г. Сопоставление приёмов расчета фармакокинетических параметров в исследованиях с дизайном «животное-точка». Фармакокинетика и Фармакодинамика. 2023;3:19–27. DOI: 10.37489/2587-7836-2023-3-19-27.

9. Миронов А. Н., ред. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. М.: Гриф и К; 2013. 944 с.

10. Измеров Н. Ф., Саноцкий И. В., Сидоров К. К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии. М.: Медицина; 1977. 196 с.

11. Березовская И. В. Классификация химических веществ по параметрам острой токсичности при парентеральных способах введения. Химико-фармацевтический журнал. 2003;37(3):32–34.

12. Boichuk S., Syuzov K., Bikinieva F., Galembikova A., Zykova S., Gankova K., Igidov S., Igidov N. Computational-Based Discovery of the Anti-Cancer Activities of Pyrrole-Based Compounds Targeting the Colchicine-Binding Site of Tubulin. Molecules. 2022;27(9):2873. DOI: 10.3390/molecules27092873.