Разработка технологии получения гелей метронидазола с улучшенными биофармацевтическими свойствами на основе полимеров различной природы

Введение. На базе Первого МГМУ им. И. М. Сеченова (Сеченовский Университет) изготовлены образцы мягкой лекарственной формы (МЛФ), а именно гели на основе полимеров-гелеобразователей различной природы, которые содержат твердую дисперсную систему (ТДС) метронидазола (МД). При разработке составов использовались следующие полимеры: карбопол-21, аммония метакрилата сополимер, гидроксиэтилцеллюлоза, гипромеллозы фталат, ксантановая камедь и альгинат натрия. Изучено влияние полимеров на высвобождение активной фармацевтической субстанции (АФС) из разработанных МЛФ. Изготовленные гели отличаются от промышленных аналогов, представленных на российском фармацевтическом рынке не только составами, но и улучшенными биофармацевтическими свойствами. Фармацевтическая доступность МД из разработанных образцов гелей не уступает доступности промышленных аналогов, а в отдельных случаях превышает ее. В перспективе это позволит уменьшить дозировку АФС и снизить степень проявления побочных эффектов на организм.

Цель. Разработать составы и технологические схемы получения гелей на основе твердых дисперсных систем метронидазола для наружного применения с использованием полимеров-гелеобразователей различной природы.

Материалы и методы. Субстанции: метронидазол, полиэтиленгликоль-400 (ПЭГ), этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА), карбопол Ультрез-21, аммония метакрилата сополимер, гидроксиэтилцеллюлоза (ГЭЦ), гипромеллозы фталат, ксантановая камедь, альгинат натрия, гидроксид натрия, натрия бензоат, вода очищенная. Получение гелей проводилось в несколько этапов: предварительное растворение и набухание гелеобразователя; добавление нейтрализующего агента к гелеобразователю (для карбопола Ультрез-21); приготовление ТДС – раствора МД в ПЭГ; добавление хелатирующего агента – ЭДТА; перемешивание массы до образования гомогенного геля. Полученные гели исследовали согласно ОФС.1.4.1.0008 «Мягкие лекарственные формы», ОФС.1.2.1.0004 «Ионометрия» Государственной фармакопеи РФ. Срок годности и условия хранения определяли согласно ОФС.1.1.0009.

Результаты и обсуждение. Получено 6 образцов гелей различного состава, содержащих исследуемую АФС МД. В каждом составе присутствовал полимер-гелеобразователь определенного происхождения (синтетический, полусинтетический или природный). Высвобождение АФС в диализную среду из разработанных лекарственных форм (ЛФ) не уступало данному параметру промышленных аналогов, а в отдельных случаях оказалось выше, чем у образцов сравнения промышленного производства. Экспериментально определены показатели стабильности и pH гелей.

Заключение. Результатом исследования является получение составов и технологии изготовления МЛФ – гелей МД с улучшенными биофармацевтическими свойствами.

1. Автина Н. В. Разработка состава и технологии аппликационной лекарственной формы антимикотического и антибактериального действия. Polish Journal of Science. 2021;44–1(44):18–19.

2. Болдина М. С., Грих В. В., Краснюк И. И. Изучение влияния полимеров различной природы на микрокристаллоскопическую картину производного имидазола в мягких лекарственных формах. В сб.: Современная медицина: новые подходы и актуальные исследования по материалам XLVIII Международной научно-практической конференции. 2021.

3. Краснюк (мл ). И. И., Беляцкая А. В., Краснюк И. И., Степанова О. И., Кузьменко А. Н., Луценко С. В., Касимовская Н. А., Матюшин А. А., Мазяркин Е. В., Воробьев А. Н., Нестеренко Е. П. Влияние полимеров на физико-химические свойства бензонала в твердых дисперсиях. Вестник Московского университета. Серия 2: Химия. 2021;62(1):44–48.

4. Беляцкая А. В., Кашликова И. М., Елагина А. О., Краснюк (мл.) И. И., Краснюк И. И., Степанова О. И. Нитрофураны для наружного применения. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2019;8(2):38–47. DOI: 10.33380/2305-2066-2019-8-2-38-47.

5. Краснюк И. И., Нарышкин С. Р., Краснюк И. И., Беляцкая А. В., Степанова О. И., Бобров И. С., Янкова В. Г., Рау Д. В., Воробьев А. Н. Влияние твердых дисперсий на растворимость метронидазола. Фармация и фармакология. 2021;9(3):195–204. DOI: 10.19163/2307-9266-2021-9-3-195-204.

6. Грих В. В. Разработка лекарственных форм нифедипина с применением твердых дисперсий. Дис. ... канд. фарм. наук. Москва. 2018. Доступно по: https://www.dissercat.com/content/razrabotka-lekarstvennykh-form-nifedipina-s-primeneniem-tverdykh-dispersii. Ссылка активна на 29.04.2025.

7. Грих В. В., Краснюк (мл.) И. И., Степанова О. И., Беляцкая А. В., Краснюк И. И., Тарасов В. В., Козин Д. А., Нестеренко Е. П. Разработка мягких лекарственных форм, содержащих твердые дисперсии. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2018;1:36–38.

8. Дерябин В. А., Фарафонтова Е. П. Физическая химия дисперсных систем: учебное пособие. Екатеринбург: Изд-во Урал. ун-та; 2015. 88 с.

9. Кашликова И. М. Разработка состава и технологии мягких лекарственных форм производных нитрофурана. Дис. ... канд. фарм. наук. Москва. 2020. Доступно по: https://www.dissercat.com/content/razrabotka-sostava-i-tekhnologii-myagkikh-lekarstvennykh-form-proizvodnykh-nitrofurana. Ссылка активна на 29.04.2025.

10. Кочеровец В. И. Актуальные вопросы теории и практики применения топических препаратов метронидазола в дерматологии. Антибиотики и Химиотерапия. 2019;64(7–8):38–43. DOI: 10.24411/0235-2990-2019-100043.

11. Краснюк (мл.) И. И., Нарышкин С. Р., Беляцкая А. В., Тарасов В. В., Степанова О. И., Краснюк И. И., Грих В. В., Овсянникова Л. В., Мазяркин Е. В., Воробьев А. Н. Метронидазол – 60 лет применения. Вестник Воронежского государственного университета. Серия: Химия. Биология. Фармация. 2020;1:81–90.

12. Силаева С. Ю., Беленова А. С., Сливкин А. И., Чупандина Е. Е., Нарышкин С. Р., Краснюк (мл.) И. И., Краснюк И. И. Применение твердых дисперсных систем в фармации. Конденсированные среды и межфазные границы. 2020;22(2):173–181. DOI: 10.17308/kcmf.2020.22/2820.

13. Беляцкая А. В., Кашликова И. М., Краснюк (мл.) И. И., Краснюк И. И., Степанова О. И., Воробьев А. Н. Разработка состава и технологии геля с твердой дисперсией нитрофурала. Химико-фармацевтический журнал. 2019;53(10):55–58. DOI: 10.30906/0023-1134-2019-53-10-55-58.

14. Елагина А. О., Беляцкая А. В., Краснюк (мл.) И. И., Краснюк И. И., Степанова О. И., Воробьев А. Н., Фатеева Т. В. Разработка шипучих гранул с твердой дисперсией фуразолидона. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2022;11(1):75–81. DOI: 10.33380/2305-2066-2022-11-1-75-81.

15. Bhalani D. V., Nutan B., Kumar A., Singh Chandel A. K. Bioavailability Enhancement Techniques for Poorly Aqueous Soluble Drugs and Therapeutics. Biomedicines. 2022;10(9):2055. DOI: 10.3390/biomedicines10092055.

16. Kumari L., Choudhari Y., Patel P., Gupta G. D., Singh D., Rosenholm J. M., Bansal K. K., Kurmi B. D. Advancement in Solubilization Approaches: A Step towards Bioavailability Enhancement of Poorly Soluble Drugs. Life. 2023;13(5):1099. DOI: 10.3390/life13051099.

17. Patel K., Shah S., Patel J. Solid dispersion technology as a formulation strategy for the fabrication of modified release dosage forms: A comprehensive review. DARU Journal of Pharmaceutical Sciences. 2022;30(1):165–189. DOI: 10.1007/s40199-022-00440-0.

18. Tran T. T. D., Tran P. H. L. Molecular Interactions in Solid Dispersions of Poorly Water-Soluble Drugs. Pharmaceutics. 2020;12(8):745. DOI: 10.3390/pharmaceutics12080745.

19. Tran P., Pyo Y.-C., Kim D.-H., Lee S.-E., Kim J.-K., Park J.-S. Overview of the Manufacturing Methods of Solid Dispersion Technology for Improving the Solubility of Poorly Water-Soluble Drugs and Application to Anticancer Drugs. Pharmaceutics. 2019;11(3):132. DOI: 10.3390/pharmaceutics11030132.