Разработка и практическое применение расчетной модели процесса гранулирования в псевдоожиженном слое

Введение. Контроль генерации распределения свойств гранул продукта, в частности распределения размеров, плотности и морфологии частиц, в технологии влажного гранулирования является сложным процессом, в котором одновременно происходит ряд явлений, которые в совокупности контролируют указанные фармацевтико-технологические свойства смесей. Разработанная расчетная модель процесса гранулирования позволит создавать и проектировать процессы с уменьшенным уровнем затрат, без трудоемкой экспериментальной проверки в различных масштабах работы. Понимание того, как равномерно распределить связующее вещество с помощью расчетной модели, не только поможет контролировать распределение зародышей гранул, но и приведет к более управляемому технологическому процессу. Одним из критериев устойчивой расчетной модели процесса гранулирования является уменьшение неликвидных партий продуктов, не соответствующих спецификациям.

Цель. Применение разработанной расчетной модели для оптимизации процесса гранулирования твердых лекарственных форм.

Материалы и методы. Для разработки расчетной модели процесса гранулирования были использованы и объединены формулы определения насыпной плотности до и после уплотнения, краевого угла смачивания, насыпной плотности, эффективной пористости, уравнения гидродинамики Козени – Кармана, модифицированное дифференциальное уравнение Лукаса – Уошберна, уравнения скорости распыления и движения частиц в зоне распыления, времени проникновения капли в порошковый слой и безразмерного потока распыления. Объектом исследования экспериментального подтверждения разработанной расчетной модели процесса гранулирования являлся порошок лекарственного средства, содержащий активную фармацевтическую субстанцию на основе производного 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана – ТСТ-9 и подлежащий дальнейшему таблетированию. В качестве увлажнителей в экспериментальных исследованиях рассматривали использование следующих жидкостей: воды очищенной и раствора гипромеллозы. Вязкость образцов измерялась с помощью вибровискозиметра SV-10 (A&D, Япония). Экспериментальное гранулирование проводилось в установке с псевдоожиженным слоем. Для определения показателей качества смеси и гранул использовались тестер сыпучести ручной с цифровым измерителем высоты EFT-01 (Electrolab, Индия) и тестер насыпной плотности ETD-1020 (Electrolab, Индия). Поверхностное натяжение гранулирующих жидкостей измерялось на тензиометре К6 по методу отрыва кольца (метод дю Нуи) (KRÜSS GmbH, Германия).

Результаты и обсуждение. Впервые представлен алгоритм вычисления параметров расчетной модели процесса гранулирования, времени проникновения капли, которое контролируется фармацевтико-технологическими характеристиками состава лекарственной формы, и безразмерного потока распыления, который регулируется параметрами процесса. Их установленные значения позволили осуществить прогноз поведения гранул и выход продукта.

Заключение. В данной работе продемонстрировано применение расчетной модели для прогнозируемого получения гранул на примере разработки технологии получения лекарственного средства на основе активной фармацевтической субстанции, являющейся производным 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана – ТСТ-9. В результате проектируемые значения расчетной модели имели подтверждение в экспериментальных исследованиях гранулирования в установке с псевдоожиженным слоем с применением различных увлажняющих жидкостей.

1. Iveson S. M., Litster J. D. Growth regime map for liquid-bound granules. AIChE Journal. 1998;44(7):1510–1518.

2. Iveson S. M., Litster J. D., Ennis B. J. Fundamental studies of granule consolidation Part 1: Effects of binder content and binder viscosity. Powder Technology. 1996;88(1):15–20.

3. Becher R. D., Schlünder E. U. Fluidized bed granulation: gas flow, particle motion and moisture distribution. Chemical Engineering and Processing: Process Intensification. 1997;36(4):261–269.

4. Hapgood K. P., Litster J. D., Biggs S. R., Howes T. Drop penetration into porous powder beds. Journal of colloid and interface science. 2002;253(2):353–366.

5. Hapgood K. P., Litster J. D., Smith R. Nucleation regime map for liquid bound granules. AIChE Journal. 2003;49(2):350–361.

6. Lavrov M. I., Karlov D. S., Palyulin V. A., Grigoriev V. V., Zamoyski V. L., Brkich G. E., Pyatigorskaya N. V., Zapolskiy M. E. Novel positive allosteric modulator of AMPA-receptors based on tricyclic scaffold. Mendeleev Communications. 2018;28(3):311–313. DOI: 10.1016/j.mencom.2018.05.028.

7. Бркич Г. Э., Пятигорская Н. В., Зырянов О. А., Дёмина Н. Б., Бахрушина Е. О., Краснюк И. И. Технологические аспекты создания лекарственной формы оригинальной субстанции 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2020;9(4):44–52. DOI: 10.33380/2305-2066-2020-9-4-44-52.

8. Alghunaim A., Kirdponpattara S., Newby B. Z. Techniques for determining contact angle and wettability of powders. Powder Technology. 2016;287:201–215. DOI: 10.1016/j.powtec.2015.10.002.

9. Guo W., Hansson J., van der Wijngaart W. Capillary pumping independent of liquid sample viscosity. Langmuir. 2016;32(48):12650–12655. DOI: 10.1021/acs.langmuir.6b03488.

10. Litster J. Wet Granulation. Design and Processing of Particulate Products. In: Design and Processing of Particulate Products. Cambridge: Cambridge University Press; 2016. P. 228–272. DOI: 10.1017/cbo9781139017558.

11. Liu M., Wu J., Gan Y., Hanaor D. A. H., Chen C. Q. Evaporation Limited Radial Capillary Penetration in Porous Media. Langmuir. 2016;32(38):9899–9904. DOI: 10.1021/acs.langmuir.6b02404.

12. Lucas R. Ueber das Zeitgesetz des kapillaren Aufstiegs von Flüssigkeiten. Kolloid-Zeitschrift. 1918;23(1):15–22. DOI: 10.1007/bf01461107.