Разработка состава лекарственной формы с помощью методологии поверхности отклика

Введение. Матричные таблетки обладают большим потенциалом в качестве пероральной системы доставки лекарственного средства благодаря своей простоте, снижению риска системной токсичности и минимальной вероятности эффекта разделения дозы. Основываясь на дизайне экспериментов DoE, методология поверхности отклика охватывает генерацию полиномиальных уравнений и отклика в экспериментальной области для определения оптимального состава лекарственной формы. Традиционно разработчики подбирают оптимальные составы, изменяя одну переменную за раз, и этот метод отнимает много времени. Однако многие эксперименты не достигают своей цели, поскольку они не продуманы и не разработаны должным образом, и даже лучший анализ данных не может компенсировать отсутствие планирования. Поэтому важно понимать влияние переменных в составе фармацевтического продукта на качество, используя минимальное количество экспериментальных испытаний и переменных для разработки оптимизированного состава с помощью установленных статистических инструментов.

Цель. Разработка состава матричной таблетки модифицированного высвобождения на основе производного 3,6,9-триазатрициклотетрадекана с помощью методологии поверхности отклика

Материалы и методы. Объектом исследования является соединение – кандидат в лекарственное средство QM-25, производное 3,6,9-триазатрициклотетрадекана. Для разработки состава матричной таблетки на основе QM-25 применяли полный 2³-факторный эксперимент. Матричные таблетки были получены методом прямого прессования на ротационном прессе после надлежащего смешивания подходящих соотношений различных гидрофильных полимеров в качестве модификаторов высвобождения с другими вспомогательными веществами. С целью вычисления прочности на раздавливание приготовленных матричных таблеток использовался тестер твердости таблеток. Исследования высвобождения in vitro проводились на аппарате для растворения II «Лопастная мешалка» при 50 об/мин и температуре 37 ± 0,5 °C в две стадии для лекарственных препаратов 2 группы в соответствии с ОФС.1.4.2.0014 Государственной фармакопеи РФ XV издания. Полнота высвобождения состава через 2 ч 45 мин в % и твердость таблетки на раздавливание в Н были выбраны как отклики системы факторного плана. Для выбора оптимального состава и оценки влияния эффектов различных переменных на измеренные отклики было использовано уравнение математической модели, включающее независимые переменные и их взаимодействия для различных измеренных откликов, сгенерированных дизайном 2³. Аппроксимация данных и регрессионные параметры были вычислены с использованием встроенного модуля «Анализ данных» ПО Microsoft Excel. Для построения уравнения регрессии в ПО Microsoft Excel осуществлялось построение матрицы с помощью функции корреляции.

Результаты и обсуждение. Представлен алгоритм методологии поверхности отклика на основе регрессионной модели. Каждый коэффициент отклика пространства проектных параметров изучался на предмет его статистической значимости. Были выделены факторы, имеющие значения в интервале p < 0,05. С помощью регрессионной модели были установлены коэффициенты регрессии основных факторов, оказывающих влияние на высвобождение и прочность на раздавливание в уравнении модели, были выведены уравнения зависимости факторов от откликов, парное влияние количества альгината натрия и карбомера 940 на единицу лекарственной формы. Влияние основных эффектов (факторов) на исследованные составы было проанализировано с помощью пространства проектных параметров с визуализацией в трехмерном пространстве. Для выбора оптимального состава с желаемыми откликами был применен метод численной оптимизации, основанный на подходе получения желаемых значений, что позволило осуществить выбор оптимальных значений содержания вспомогательных веществ на единицу модельного состава лекарственной формы.

Заключение. С помощью метода проектирования – построения пространства проектных параметров – было изучено влияние множества параметров состава матричной таблетки с помощью небольшого количества экспериментов. Математическая связь между факторами Х и показателями отклика Y была установлена с помощью вычисленной модели регрессии для твердой лекарственной формы на основе производного 3,6,9-триазатрициклотетрадекана. Вычисленные факторные зависимости с помощью модели регрессии позволили установить оптимальный модельный состав твердой лекарственной формы с модифицированным высвобождением для дальнейших экспериментальных исследований, значения прочности на раздавливание которого находились в доверительном интервале, допустимом для таблеток с использованным диаметром пуансона, а результаты кинетики растворения демонстрировали характер поведения модифицированного высвобождения.

1. Uner M. Design of hydralazine hydrochloridematrix tablets based on various polymers and lipids. Indian Journal of Pharmaceutical Education and Research. 2012;46:75–87.

2. Moin А., Shivakumar H. G. Formulation of sustained-release diltiazem matrix tablets using hydrophilic gum blends. Tropical Journal of Pharmaceutical Research. 2010;9(3):283–291.

3. Mandal U., Gowda V., Ghosh A., Selvan S., Solomon S., Pal T. K. Formulation and optimization of sustained release matrix tablet of metformin HCl 500 mg using response surface methodology. Yakugaku Zasshi. 2007;127(8):1281–1290. DOI: 10.1248/yakushi.127.1281.

4. Abdel-Rahman S. I., Mahrous G. M., El-Badry M. Preparation and comparative evaluation of sustained release metoclopramide hydrochloride matrix tablets. Saudi Pharmaceutical Journal. 2009;17(4):283–288. DOI: 10.1016/j.jsps.2009.10.004.

5. Joshi N. C., Ahmad Z., Mishra S. K., Singh R. Formulation and evaluation of matrix tablet of Tramadol hydrochloride. Indian Journal of Pharmaceutical Educationand Research. 2011;45(4):360–363.

6. Nayak A. K., Pal D. Development of pH-responsive tamarind seed polysaccharide-alginate composite beads for controlled diclofenac sodium using response surface methodology. International Journal of Biological Macromolecules. 2011;49(4):784–793. DOI: 10.1016/j.ijbiomac.2011.07.013.

7. Shivakumar H. N., Patel P. B., Desai B. G., Ashok P., Arulmozhi S. Design and statistical optimization of glipizide loaded lipospheres using response surface methodology. Acta Pharmaceutica. 2007;57(3):269–285. DOI: 10.2478/v10007-007-0022-8.

8. Malakar J., Nayak A. K., Goswami S. Use of Response Surface Methodology in the Formulation and Optimization of Bisoprolol Fumarate Matrix Tablets for Sustained Drug Release. ISRN Pharmaceutics. 2012:730624. DOI: 10.5402/2012/730624.

9. De Leon J. The future (or lack of future) of personalized prescription in psychiatry. Pharmacological Research. 2009;59(2):81–89. DOI: 10.1016/j.phrs.2008.10.002.

10. Gurba-Bryśkiewicz L., Maruszak W., Smuga D. A., Dubiel K., Wieczorek M. Quality by Design (QbD) and Design of Experiments (DOE) as a Strategy for Tuning Lipid Nanoparticle Formulations for RNA Delivery. Biomedicines. 2023;11(10):2752. DOI: 10.3390/biomedicines11102752.

11. Politis N., Colombo P., Colombo G., Rekkas D. M. Design of experiments (DoE) in pharmaceutical development. Drug Development and Industrial Pharmacy. 2017;43(6):889–901. DOI: 10.1080/03639045.2017.1291672.

12. Аладышева Ж. И., Беляев В. В., Береговых В. В. Промышленная фармация. Путь создания продукта. М.: Российская академия наук; 2019. 394 с.

13. Lavrov M. I., Stroganov O. V., Zamoyski V. L., Grigoriev V. V., Zapolskiy M. E., Sysolyatin S. V., Malykhin V. V., Surmachev V. N., Palyulin V. A. Synthesis of an allosteric modulator of ionotropic glutamate receptors. Mendeleev Communications. 2020;30(2):156–158. DOI: 10.1016/j.mencom.2020.03.008.

14. Зырянов О. А., Бркич Г. Э., Пятигорская Н. В., Маршалова М. М., Аладышева Ж. И., Николенко Н. С. Планирование эксперимента фармацевтической разработки. М.: ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет); 2024. 124 с.