Математическое моделирование фармакокинетики парентеральных лекарственных препаратов пролонгированного высвобождения

Введение. Разработка парентеральных депо-форм лекарственных препаратов с модифицированным высвобождением действующего вещества является критически важным направлением в терапии хронических заболеваний, таких как онкология, шизофрения и сахарный диабет. Эти формы обеспечивают повышенную приверженность лечению, поддержание стабильной концентрации в плазме крови и снижение частоты инъекций. Однако их создание сопряжено с технологическими и фармакокинетическими сложностями, включая нелинейное высвобождение действующего вещества и высокую межиндивидуальную вариабельность.

Цель. Систематический анализ и обобщение современных методологических подходов к математическому моделированию фармакокинетики парентеральных лекарственных препаратов с пролонгированным высвобождением.

Материалы и методы. Проведен целенаправленный поиск публикаций в базах данных PubMed, Google Scholar и Scopus за период 2015–2025 гг. с использованием булевых операторов и сочетаний ключевых слов. В обзор включены данные по клинически применяемым пролонгированным парентеральным формам, а также по полимерным носителям (PLGA, гидрогели, in situ гели, гибридные системы). Для иллюстрации инструментальных подходов рассмотрены компартментные ФК-модели, PBPK-модели и модели на основе методов машинного обучения.

Результаты и обсуждение. Обобщены характерные особенности фармакокинетических профилей парентеральных депо-форм, включающие фазы начального выброса, задержки, контролируемого высвобождения и позднего угасания, а также их взаимосвязь с физико-химическими свойствами носителя и лекарственного вещества. Показана связь вариабельности профиля с сочетанием технологических параметров (размер частиц, состав и архитектура полимера), места и способа введения, а также индивидуальными характеристиками пациента. Продемонстрированы возможности нелинейных смешанных эффектов, PBPK-подхода и моделей, основанных на машинном обучении, для описания меж- и внутрисубъектной вариабельности, проведения симуляций режимов дозирования и in silico оптимизации разработок. Сформулирована базовая система обыкновенных дифференциальных уравнений (ОДУ), отражающая последовательное высвобождение из разных фракций депо и последующее распределение и элиминацию препарата.

Заключение. Математическое моделирование фармакокинетики парентеральных пролонгированных форм является ключевым инструментом концепции MIDD (Model-Informed Drug Development), позволяющим интегрировать механистические знания о высвобождении, абсорбции и распределении с клиническими данными. Предложенная базовая структура ОДУ-модели могут служить методологическим каркасом для разработки и адаптации моделей к конкретным препаратам, что способствует оптимизации состава лекарственной формы, режимов дозирования и сокращению объема дорогостоящих in vivo исследований.

1. Castiñeiras-Pardines A., López-Ginés G., García-Orueta G., Trocóniz I. F. Development and evaluation of a model characterizing the release characteristics of a new letrozole long-acting injectable formulation. European Journal of Pharmaceutical Sciences. 2025;209:107103. DOI: 10.1016/j.ejps.2025.107103.

2. D’Aquino A. I., Dong C., Nguyen L. T., Yan J., Jons C. K., Saouaf O. M., Song Y. E., Eckman N., Kapasi S., Williams C. M., Doulames V. M., Sen S., Manna M. K., Alakesh A., Lu K., Hall I., Appel E. A. Long-acting hydrogel-based depot formulations of tirzepatide and semaglutide for the management of type 2 diabetes and weight. bioRxiv: The Preprint Server for Biology. 2025;2025:662867. DOI: 10.1101/2025.07.02.662867.

3. Ghanchi F., Bourne R., Downes S. M., Gale R., Rennie C., Tapply I., Sivaprasad S. An update on long-acting therapies in chronic sight-threatening eye diseases of the posterior segment: AMD, DMO, RVO, uveitis and glaucoma. Eye. 2022;36(6):1154–1167. DOI: 10.1038/s41433-021-01766-w.

4. Diaby V., Pandey S., Sanogo V., Dhayan Almutairi R., Kanoria Y., Nag S. S. Budget impact of aripiprazole once every 2 months long-acting injectable for adult patients with schizophrenia in the United States. Journal of Managed Care & Specialty Pharmacy. 2025;31(1):53–59. DOI: 10.18553/jmcp.2025.31.1.53.

5. Engelman K. D., Engelman A. N. Long-Acting Cabotegravir for HIV/AIDS Prophylaxis. Biochemistry. 2021;60(22):1731–40. DOI: 10.1021/acs.biochem.1c00157.

6. LeVasseur N., Manna M., Jerzak K. J. An Overview of Long-Acting GnRH Agonists in Premenopausal Breast Cancer Patients: Survivorship Challenges and Management. Current Oncology. 2024;31(8):4209–4224. DOI: 10.3390/curroncol31080314.

7. Boguszewski C. L., Korbonits M., Artignan A., García A. M., Houchard A., Ribeiro-Oliveira A., de Herder W. W. Evaluating home injection compared with healthcare-setting injection of somatostatin analogs: a systematic literature review. Endocrine. 2023;79(3):527–536. DOI: 10.1007/s12020-022-03227-0.

8. Pampanini V., Deodati A., Inzaghi E., Cianfarani S. Long-Acting Growth Hormone Preparations and Their Use in Children with Growth Hormone Deficiency. Hormone Research in Paediatrics. 2023;96(6):553–559. DOI: 10.1159/000523791.

9. Aymerich C., Salazar de Pablo G., Pacho M., Pérez-Rodríguez V., Bilbao A., Andrés L., Pedruzo B., Castillo-Sintes I., Aranguren N., Fusar-Poli P., Zorrilla I., González-Pinto A., González-Torres M. Á., Catalán A. All-cause mortality risk in long-acting injectable versus oral antipsychotics in schizophrenia: a systematic review and meta-analysis. Molecular Psychiatry. 2025;30(1):263–271. DOI: 10.1038/s41380-024-02694-3.

10. Bao Z., Kim J., Le Devedec F., Clasky A., Allen C. Polymer microparticles in an evolving drug delivery landscape: challenges and the role of machine learning. Inter- national Journal of Pharmaceutics. 2025;682:125906. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2025.125906.

11. Nkanga C. I., Fisch A., Rad-Malekshahi M., Romic M. D., Kittel B., Ullrich T., Wang J., Krause R. W. M., Adler S., Lammers T., Hennink W. E., Ramazani F. Clinically established biodegradable long acting injectables: An industry perspective. Advanced Drug Delivery Reviews. 2020;167:19–46. DOI: 10.1016/j.addr.2020.11.008.

12. Gomeni R., Bressolle-Gomeni F. Convolution-based approach for modeling the paliperidone extended release and Long-Acting Injectable (LAI) PK of once-, and three-monthly products administration and for optimizing the development of new LAI products. Journal of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. 2023;50(2):89–96. DOI: 10.1007/s10928-022-09835-7.

13. Djuris J., Cvijic S., Djekic L. Model-Informed Drug Development: In Silico Assessment of Drug Bioperformance following Oral and Percutaneous Administration. Pharmaceuticals. 2024;17(2):177. DOI: 10.3390/ph17020177.

14. Dumortier T., Valenzuela G., Churchill M., Mijatovic J., Bruin G., Pricop L., Richards H., Renard D., Singhal A., Marathe A. Model-Informed Drug Development-Based Bridging from Subcutaneous to Intravenous Secukinumab Dosing: Approval in Psoriatic Arthritis and Axial Spondyloarthritis. Clinical Pharmacology and Therapeutics. 2025;118(2):480–488. DOI: 10.1002/cpt.3716.

15. Sun Z., Zhao N., Zhao X., Wang Z., Liu Z., Cui Y. Application of physiologically based pharmacokinetic modeling of novel drugs approved by the U.S. food and drug administration. European Journal of Pharmaceutical Sciences: Official Journal of the European Federation for Pharmaceutical Sciences. 2024;200:106838. DOI: 10.1016/j.ejps.2024.106838.

16. Losada I. B., Terranova N. Bridging pharmacology and neural networks: A deep dive into neural ordinary differential equations. CPT: pharmacometrics & systems pharmacology. 2024;13(8):1289–1296. DOI: 10.1002/psp4.13149.

17. Yang D., Li J., Mak W. Y., Zheng A., Zhu X., He Q., Wang Y., Xiang X. PBPK Modeling: Empowering Drug Development and Precision Dosing in China. CPT: pharmacometrics & systems pharmacology. 2025;14(5):828–839. DOI: 10.1002/psp4.70004.

18. Glatard A., Friberg-Hietala S., Keutzer L., Hansson A., Johnsson M., Tiberg F. Population Pharmacokinetic Analysis of an Octreotide Depot (CAM2029) in the Treatment of Acromegaly. Clinical Pharmacokinetics. 2025;64(7):1079–1092. DOI: 10.1007/s40262-025-01522-3.

19. Park S., Kim D.-H., Kim Y., Park J. H., Lee M., Song I.-S., Shim C.-K. Comparative in vitro release and clinical pharmacokinetics of leuprolide from Luphere 3M Depot, a 3-month release formulation of leuprolide acetate. Drug Development and Industrial Pharmacy. 2017;43(3):441–447. DOI: 10.1080/03639045.2016.1258409.

20. Shore N. D., Guerrero S., Sanahuja R. M., Gambús G., Parente A. A New Sustained-release, 3-Month Leuprolide Acetate Formulation Achieves and Maintains Castrate Concentrations of Testosterone in Patients With Prostate Cancer. Clinical Therapeutics. 2019;41(3):412–425. DOI: 10.1016/j.clinthera.2019.01.004.

21. Wang T., Zhang C., Zhong W., Yang X., Wang A., Liang R. Modification of Three-Phase Drug Release Mode of Octreotide PLGA Microspheres by Microsphere-Gel Composite System. AAPS PharmSciTech. 2019;20(6):228. DOI: 10.1208/s12249-019-1438-4.

22. Gong H., Wang J., Zhang J., Wu J., Zheng Z., Xie X., Kaplan D. L., Li G., Wang X. Control of octreotide release from silk fibroin microspheres. Materials Science & Engineering C. 2019;102:820–828. DOI: 10.1016/j.msec.2019.05.004.

23. Zhao D., Chen P., Hao Y., Dong J., Dai Y., Lu Q., Zhang X., Liu C. W. Long-acting injectable in situ gel of rasagiline: a patented product development. Drug Delivery and Translational Research. 2023;13(4):1012–1021. DOI: 10.1007/s13346-022-01261-z.

24. Wu G., Zhou F., Wang H., Liu K., Yu D., Fan L., Han Y., Ai X., Cao Y., Wang X., Wang S., He C., Wu J., Wu J., Wang Y., Wang Y., Jin B., Shentu J. Effectiveness, pharmacokinetics, and safety of triptorelin acetate microspheres in patients with locally advanced and metastatic prostate cancer. Therapeutic Advances in Medical Oncology. 2024;16:17588359241307818. DOI: 10.1177/17588359241307818.

25. Tsakiridou G., Angelerou M.-F.-G., Efentakis P., Margaritis A., Papanastasiou A.-M., Kalantzi L. Partial AUCs in Long-Acting Injectables: Rationale, Challenges, Variability, Usefulness, and Clinical Relevance. Pharmaceutics. 2025;17(1):21. DOI: 10.3390/pharmaceutics17010021.

26. Ahmed D., Puthussery H., Basnett P., Knowles J. C., Lange S., Roy I. Controlled Delivery of Pan-PAD-Inhibitor Cl-Amidine Using Poly(3-Hydroxybutyrate) Microspheres. International Journal of Molecular Sciences. 2021;22(23):12852. DOI: 10.3390/ijms222312852.

27. Bassand C., Verin J., Lamatsch M., Siepmann F., Siepmann J. How agarose gels surrounding PLGA implants limit swelling and slow down drug release. Journal of Controlled Release: Official Journal of the Controlled Release Society. 2022;343:255–266. DOI: 10.1016/j.jconrel.2022.01.028.

28. Joiner J. B., Prasher A., Young I. C., Kim J., Shrivastava R., Maturavongsadit P., Benhabbour S. R. Effects of Drug Physicochemical Properties on In-Situ Forming Implant Polymer Degradation and Drug Release Kinetics. Pharmaceutics. 2022;14(6):1188. DOI: 10.3390/pharmaceutics14061188.

29. Cardoso M. M., Peça I. N., Bicho A. Impact of PEG Content on Doxorubicin Release from PLGA-co-PEG Nanoparticles. Materials. 2024;17(14):3544. DOI: 10.3390/ma17143544.

30. Michaelides K., Al Tahan M. A., Zhou Y., Trindade G. F., Cant D. J. H., Pei Y., Dulal P., Al-Khattawi A. New Insights on the Burst Release Kinetics of Spray-Dried PLGA Microspheres. Molecular Pharmaceutics. 2024;21(12):6245–6256. DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.4c00686.

31. Bassand C., Siepmann F., Benabed L., Verin J., Freitag J., Charlon S., Soulestin J., Siepmann J. 3D printed PLGA implants: How the filling density affects drug release. Journal of Controlled Release. 2023;363:1–11. DOI: 10.1016/j.jconrel.2023.09.020.

32. Soomherun N., Kreua-Ongarjnukool N., Niyomthai S. T., Chumnanvej S. Lipid-Polymer Hybrid Nanoparticles Synthesized via Lipid-Based Surface Engineering for a robust drug delivery platform. Colloids and Surfaces B: Biointerfaces. 2024;237:113858. DOI: 10.1016/j.colsurfb.2024.113858.

33. Lagreca E., Onesto V., Di Natale C., La Manna S., Netti P. A., Vecchione R. Recent advances in the formulation of PLGA microparticles for controlled drug delivery. Progress in Biomaterials. 2020;9(4):153–174. DOI: 10.1007/s40204-020-00139-y.

34. Borrelli M. A., Warunek J. J. P., Ravikumar T., Balmert S. C., Little S. R. End group chemistry modulates physical properties and biomolecule release from biodegradable polyesters. Journal of Materials Chemistry B. 2025;13(34):10621–10634. DOI: 10.1039/d5tb00816f.

35. Lehner E., Trutschel M.-L., Menzel M., Jacobs J., Kunert J., Scheffler J., Binder W. H., Schmelzer C. E. H., Plontke S. K., Liebau A., Mäder K. Enhancing drug release from PEG-PLGA implants: The role of Hydrophilic Dexamethasone Phosphate in modulating release kinetics and degradation behavior. European Journal of Pharmaceutical Sciences. 2025;209:107067. DOI: 10.1016/j.ejps.2025.107067.

36. Zhang J., Zhang J., Li H., Zhang H., Meng H. Research progress on biodegradable polymer-based drug delivery systems for the treatment of knee osteoarthritis. Frontiers in Bioengineering and Biotechnology. 2025;13:1561708. DOI: 10.3389/fbioe.2025.1561708.

37. Mohsin M. E. A., Siddiqa A. J., Mousa S., Shrivastava N. K. Design, Characterization, and Release Kinetics of a Hybrid Hydrogel Drug Delivery System for Sustained Hormone Therapy. Polymers. 2025;17(8):999. DOI: 10.3390/polym17080999.

38. Toja-Camba F. J., Vidal-Millares M., Duran-Maseda M. J., Arrojo-Romero M., Puente-Iglesias M., Hermelo-Vidal G., Feitosa-Medeiros C., Fernández-Ferreiro A., Mondelo-García C. Evaluating the Real-World Pharmacokinetics of Risperidone ISM® in Routine Clinical Practice. Biomedicines. 2025;13(2):384. DOI: 10.3390/biomedicines13020384.

39. Tveito M., Smith R. L., Molden E., Haslemo T., Refsum H., Hartberg C., Correll C. U., Høiseth G. Age Impacts Olanzapine Exposure Differently During Use of Oral Versus Long-Acting Injectable Formulations: An Observational Study Including 8,288 Patients. Journal of Clinical Psychopharmacology. 2018;38(6):570–576. DOI: 10.1097/JCP.0000000000000961.

40. Yu Y., Bigos K. L., Marzinke M. A., Landovitz R. J., McCauley M., Ford S., Hendrix C. W., Bies R. R., Weld E. D. A population pharmacokinetic model based on HPTN 077 of long-acting injectable cabotegravir for HIV PrEP. British Journal of Clinical Pharmacology. 2022;88(10):4623–4632. DOI: 10.1111/bcp.15477.

41. Baldelli S., Mauri M. C., Di Pace C., Paletta S., Reggiori A., Rovera C., Clementi E., Cattaneo D. Intraindividual and Interindividual Variability of Olanzapine Trough Concentrations in Patients Treated With the Long-Acting Injectable Formulation. Journal of Clinical Psychopharmacology. 2018;38(4):365–369. DOI: 10.1097/JCP.0000000000000913.

42. Meng Q., Han Z., Lei Q., Chen B., Yin X., Hu H., Liu H., Zheng Q., Xu L., Huang Q. Optimizing the dosing regimen of aripiprazole microspheres by population pharmacokinetic modeling and simulation. Chinese Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics. 2025;30(4):493.

43. Thoueille P., Saldanha S. A., Schaller F., Choong E., Veuve F., Munting A., Cavassini M., Braun D., Günthard H. F., Duran Ramirez J. J. Surial B., Furrer H., Rauch A., Ustero P., Calmy A., Stöckle M., Di Benedetto C., Bernasconi E., Schmid P., Marzolini C., Girardin F. R., Buclin T., Decosterd L. A., Guidi M. Population pharmacokinetics of rilpivirine following oral administration and long-acting intramuscular injection in real-world people with HIV. Frontiers in Pharmacology. 2024;15:1437400. DOI: 10.3389/fphar.2024.1437400.

44. Siemons M., Schroyen B., Darville N., Goyal N. Role of Modeling and Simulation in Preclinical and Clinical Long-Acting Injectable Drug Development. The AAPS Journal. 2023;25(6):99. DOI: 10.1208/s12248-023-00864-9.

45. Kapralos I., Dokoumetzidis A. Population pharmacokinetic modelling of the complex release kinetics of octreotide LAR: defining sub-populations by cluster analysis. Pharmaceutics. 2021;13(10):1578.

46. Dadgar Pakdel F., Dadgar Pakdel J., Najmeddin A., Peirovi A., Nicknam M. H., Dorkoosh F. A. A Novel Controlled Release Implant of Insulin Based on Poly(3-hydroxybutyrate-co-3-hydroxyvalerate) Polymer Prepared by Extrusion. Turkish Journal of Pharmaceutical Sciences. 2024;21(5):483–488. DOI: 10.4274/tjps.galenos.2023.10663.

47. Cirincione B., Edwards J., Mager D. E. Population Pharmacokinetics of an Extended-Release Formulation of Exenatide Following Single- and Multiple-Dose Administration. The AAPS Journal. 2017;19(2):487–496. DOI: 10.1208/s12248-016-9975-1.

48. Kapralos I., Dokoumetzidis A. Population Pharmacokinetic Modelling of the Complex Release Kinetics of Octreotide LAR: Defining Sub-Populations by Cluster Analysis. Pharmaceutics. 2021;13(10):1578. DOI: 10.3390/pharmaceutics13101578.

49. Lim C. N., Salem A. H. A semi-mechanistic integrated pharmacokinetic/pharmacodynamic model of the testosterone effects of the gonadotropin-releasing hormone agonist leuprolide in prostate cancer patients. Clinical Pharmacokinetics. 2015;54(9):963–973. DOI: 10.1007/s40262-015-0251-9.

50. Müller F. O., Terblanchè J., Schall R., van Zyl Smit R., Tucker T., Marais K., Groenewoud G., Porchet H. C., Weiner M., Hawarden D. Pharmacokinetics of triptorelin after intravenous bolus administration in healthy males and in males with renal or hepatic insufficiency. British Journal of Clinical Pharmacology. 1997;44(4):335–341. DOI: 10.1046/j.1365-2125.1997.t01-1-00592.x.

51. Romero E., Vélez de Mendizabal N., Cendrós J.-M., Peraire C., Bascompta E., Obach R., Trocóniz I. F. Pharmacokinetic/pharmacodynamic model of the testosterone effects of triptorelin administered in sustained release formulations in patients with prostate cancer. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 2012;342(3):788–798. DOI: 10.1124/jpet.112.195560.

52. Glatard A., Friberg-Hietala S., Keutzer L., Hansson A., Johnsson M., Tiberg F. Population Pharmacokinetic Analysis of an Octreotide Depot (CAM2029) in the Treatment of Acromegaly. Clinical Pharmacokinetics. 2025;64(7):1079–1092. DOI: 10.1007/s40262-025-01522-3.

53. Snelder N., Drenth H.-J., Riber Bergmann K., Wood N. D., Hibberd M., Scott G. Population pharmacokinetic-pharmacodynamic modelling of the relationship between testosterone and prostate specific antigen in patients with prostate cancer during treatment with leuprorelin. British Journal of Clinical Pharmacology. 2019;85(6):1247–1259. DOI: 10.1111/bcp.13891.