Исследование влияния метформина в малых дозах на поведенческие характеристики и биохимические показатели половозрелых крыс

Введение. Метформин – пероральное противодиабетическое средство с известным профилем эффективности и безопасности. В настоящее время появляется все больше данных о влиянии метформина на функции ЦНС в малых дозах, не связанных с гипогликемическим действием, с целью воздействия на процесс старения и сопутствующих возраст-ассоциированных заболеваний. Однако сведений о влиянии метформина на поведенческие характеристики и когнитивные функции здорового организма недостаточно.

Цель. Исследование влияния метформина в малых дозах на поведенческие характеристики и некоторые биохимические показатели сыворотки крови (уровень глюкозы, холестерина, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП)) половозрелых крыс.

Материалы и методы. Исследование выполнено на 72 крысах-самцах линии Wistar массой 200–250 г. После 30-дневного введения метформина в дозах 35 и 70 мг/кг было проведено поведенческое тестирование. Для исследования влияния на процессы обучения и памяти применяли установку «Т-образный лабиринт», для изучения пространственной памяти – «Водный лабиринт Морриса». Установки «Приподнятый крестообразный лабиринт» и «Экстраполяционное избавление» применяли для оценки влияния метформина на состояние тревожности крыс. Для оценки влияния на физическую активность крыс применяли комплекс «Ротарод». Измерение биохимических показателей сыворотки крови крыс проводилось на автоматическом биохимическом анализаторе DIRUI CS-300B.

Результаты и обсуждение. Установлено, что 30-дневное введение метформина в обеих дозах (35 и 70 мг/кг) улучшало процессы обучения и памяти в тесте «Т-образный лабиринт» (р < 0,05). Кроме того, введение метформина в малых дозах (35 и 70 мг/кг) способствовало развитию анксиолитического эффекта в тесте «Приподнятый крестообразный лабиринт» и «Экстраполяционное избавление» (р < 0,05). Показано, что введение метформина (70 мг/кг) улучшало мышечную выносливость крыс в тесте «Ротарод» (р < 0,05) на фоне неизменного уровня глюкозы.

Заключение. Результаты проведенных исследований определяют направление дальнейшего исследования по изучению возможности применения метформина в дозах, не оказывающих гипогликемического действия, для коррекции тревожных и когнитивных нарушений при патологических состояниях ЦНС, в том числе в процессе физиологического старения.

1. Хафизова А. З., Семина И. И., Никитин Д. О., Мустафин Р. И. Перспективы применения противодиабетического средства метформина как способ замедления биологического старения и возраст-ассоциированных заболеваний. Казанский медицинский журнал. 2025;106(1):105–116. DOI: 10.17816/KMJ382686105.

2. Хафизова А. З., Семина И. И. Изучение возможности применения метформина при интраназальном введении для коррекции поведенческих и когнитивных дисфункций половозрелых крыс. Фармакокинетика и Фармакодинамика. 2025;(1):35–42. DOI: 10.37489/2587-7836-2025-1-35-42.

3. Markowicz–Piasecka M., Sikora J., Szydłowska A., Skupień A., Mikiciuk-Olasik E., Huttunen K. M. Metformin – a Future Therapy for Neurodegenerative Diseases. Pharmaceutical Research. 2017;34(12):2614–2627. DOI: 10.1007/s11095-017-2199-y.

4. Li Z., Zhang Z., Ren Y., Wang Y., Fang J., Yue H., Ma S., Guan F. Aging and age-related diseases: from mechanisms to therapeutic strategies. Biogerontology. 2021;22(2):165–187. DOI: 10.1007/s10522-021-09910-5.

5. Moskalev A., Guvatova Z., De Almeida Lopes I., Beckett C. W., Kennedy B. K., De Magalhaes J. P., Makarov A. A. Targeting aging mechanisms: pharmacological perspectives. Trends in Endocrinology & Metabolism. 2022;33(4):266–280. DOI: 10.1016/j.tem.2022.01.007.

6. LaMoia T. E., Shulman G. I. Cellular and Molecular Mechanisms of Metformin Action. Endocrine Reviews. 2021;42(1):77–96. DOI: 10.1210/endrev/bnaa023.

7. Triggle C. R., Mohammed I., Bshesh K., Marei I., Ye K., Ding H., MacDonald R., Hollenberg M. D., Hill M. A. Metformin: Is it a drug for all reasons and diseases? Metabolism. 2022;133:155223. DOI: 10.1016/j.metabol.2022.155223.

8. Li N., Zhou T., Fei E. Actions of Metformin in the Brain: A New Perspective of Metformin Treatments in Related Neurological Disorders. International Journal of Molecular Sciences. 2022;23(15):8281. DOI: 10.3390/ijms23158281.

9. Mohammed I., Hollenberg M. D., Ding H., Triggle C. R. A Critical Review of the Evidence That Metformin Is a Putative Anti-Aging Drug That Enhances Healthspan and Extends Lifespan. Frontiers in Endocrinology. 2021;12:718942. DOI: 10.3389/fendo.2021.718942.

10. Guo J., Huang X., Dou L., Yan M., Shen T., Tang W., Li J. Aging and aging-related diseases: from molecular mechanisms to interventions and treatments. Signal Transduction and Targeted Therapy. 2022;7(1):391. DOI: 10.1038/s41392-022-01251-0.

11. Foretz M., Guigas B., Viollet B. Metformin: update on mechanisms of action and repurposing potential. Nature Reviews Endocrinology. 2023;19(8):460–476. DOI: 10.1038/s41574-023-00833-4.

12. Fan J., Li D., Chen H.-S., Huang J.-G., Xu J.-F., Zhu W.-W., Chen J.-G., Wang F. Metformin produces anxiolytic-like effects in rats by facilitating GABA A receptor trafficking to membrane. British Journal of Pharmacology. 2019;176(2):297–316. DOI: 10.1111/bph.14519.

13. Kang M., Liu H., Hui J., Gou Y., Zhou R., Liu Y., Liu C., Shi P., Wang B., Wen Y., Cheng B., Jia Y., Li C., Zhang F. Metformin use on the risks of depression and anxiety in people with type 2 diabetes. Communications Medicine. 2025;5(1):302. DOI: 10.1038/s43856-025-01006-2.

14. Morsli S., Bellantuono I. The use of geroprotectors to prevent multimorbidity: Opportunities and challenges. Mechanisms of Ageing and Development. 2021;193:111391. DOI: 10.1016/j.mad.2020.111391.

15. Aghaalikhani N., Goodarzi M. T., Latifi Z., Farimani A. R., Fattahi A. Effects of Different Doses of Metformin on Serum Fatty Acid Composition in Type 2 Diabetic Rats. Avicenna Journal of Medical Biochemistry. 2017;5(1):22–28. DOI: 10.15171/ajmb.2017.04.

16. Tahmi M., Benitez R., Luchsinger J. A. Metformin as a Potential Prevention Strategy for Alzheimer’s Disease and Alzheimer’s Disease Related Dementias. Journal of Alzheimer's Disease. 2024;101(s1):S345–S356. DOI: 10.3233/JAD-240495.

17. Allard J. S., Perez E. J., Fukui K., Carpenter P., Ingram D. K., de Cabo R. Prolonged metformin treatment leads to reduced transcription of Nrf2 and neurotrophic factors without cognitive impairment in older C57BL/6J mice. Behavioral Brain Research. 2016;301:1–9. DOI: 10.1016/j.bbr.2015.12.01.

18. Wu C. Y. C., Lerner F. M., Couto e Silva A., Possoit H. E., Hsieh T.-H., Neumann J. T., Minagar A., Lin H. W., Lee R. H. C. Utilizing the Modified T-Maze to Assess Functional Memory Outcomes After Cardiac Arrest. Journal of Visualized Experiments. 2018;(131):56694. DOI: 10.3791/56694.

19. Семина И. И., Байчурина А. З., Никитин Д. О., Никитина А. В., Мустафин Р. И., Хуторянский В. В. Поведенческая фармакология как основной подход в изучении эффективности потенциальных психотропных средств: анализ современных методов (обзор). Разработка и регистрация лекарственных средств. 2023;12(1):161–181. DOI: 10.33380/2305-2066-2023-12-1-161-181.

20. Титович И. И., Радько С. В., Лисицкий Д. С., Оковитый С. В, Болотова В. Ц., Бельская А. В., Михайлова М. В., Сысоев Ю. И. Изучение влияния производного аминоэтанола на когнитивные функции лабораторных животных. Биомедицина. 2017;3:102–110.

21. Шустов Е. Б., Оковитый С. В., Болотова В. Ц., Ким А. Е. Батарея тестов для изучения адаптогенного действия биологически активных веществ в доклинических исследованиях. Формулы Фармации. 2021;3(2):10–25. DOI: 10.17816/phf65230.

22. Forouzandeh F., Salazar G., Patrushev N., Xiong S., Hilenski L., Fei B., Alexander R. W. Metformin Beyond Diabetes: Pleiotropic Benefits of Metformin in Attenuation of Atherosclerosis. Journal of the American Heart Association. 2014;3(6):e001202. DOI: 10.1161/JAHA.114.001202.