Нейропротекторное действие ранолазина и фамотидина на мышиной модели болезни Альцгеймера

Введение. Нейрогенеративное расстройство, известное как болезнь Альцгеймера, прогрессирует с течением времени, вызывая повреждение различных участков головного мозга. Ранолазин, производное пиперазина, представляет собой препарат второй линии для лечения аортального стеноза у пациентов со стабильной стенокардией, не реагирующих на иные лекарственные средства. Кроме того, фамотидин является соперником H2-рецепторов, снижающим секрецию желудочной кислоты и применяемым для лечения кислотного рефлюкса и язвы. На мышиных моделях ранолазин может способствовать защите мозга от проявлений, подобных болезни Альцгеймера и индуцированных скополамином.

Цель. Изучить потенциальные нейропротекторные свойства комбинированного применения ранолазина и фамотидина в смягчении симптомов болезни Альцгеймера на мышиной модели, индуцированной скополамином.

Материалы и методы. Эксперимент включал четыре группы по 10 мышей в каждой: контрольную группу, индукционную группу, получавшую скополамин в дозе 1 мг/кг внутрибрюшинно один раз в сутки в течение семи дней для воспроизведения симптомов болезни Альцгеймера; и группу с потерей памяти, не получавшую подобного препарата. Двум оставшимся группам мышей ежедневно перорально вводили следующие лекарственные средства: донепезил (5 мг/кг/сут) и комбинацию ранолазина (40 мг/кг/сут) с фамотидином (40 мг/кг/сут). После 14 дней профилактического приема препаратов была проведена индукция скополамином (1 мг/кг внутрибрюшинно один раз в сутки), при этом введение препаратов продолжалось ещё в течение одной недели. Исследование образцов ткани головного мозга включало гистопатологический анализ, определение воспалительных цитокинов и показателей оксидативного стресса (таких как концентрация ацетилхолинэстеразы), а также оценку поведенческих параметров (тест распознавания нового объекта и Y-образный лабиринт).

Результаты и обсуждение. Скополамин существенно ухудшил поведенческие показатели (Y-образный лабиринт 53,72, p ≤ 0,001), что было изменено применяемыми препаратами (донепезил: 67,58, p ≤ 0,001). Препараты значительно снижали выраженность окислительного стресса (MDA 1,65, p < 0,01) и воспаления (TNF-α 125,91, p ≤ 0,001) по сравнению с индукционной группой. Все группы, получавшие лечение, не имели значимых отличий от контрольной группы (p > 0,05). По сравнению с группой скополамина, комбинация ранолазина и фамотидина значительно улучшала поведенческие показатели и память, параметры окислительного стресса и уровни провоспалительных цитокинов. Однако значимого снижения концентрации ацетилхолинэстеразы в гомогенате головного мозга не наблюдалось.

Заключение. В данном исследовании ранолазин и фамотидин защитили мышей от индуцированных скополамином симптомов, подобных болезни Альцгеймера. Проведенное исследование показало, что антиоксидантное и противовоспалительное действие ранолазина и фамотидина может объяснить этот эффект.

1. Van der Schaar J., Visser L. N. C., Bouwman F. H., Ket J. C. F., Scheltens P., Bredenoord A. L., Van der Flier W. M. Considerations regarding a diagnosis of Alzheimer’s disease before dementia: a systematic review. Alzheimer’s Research & Therapy. 2022;14(1):31. DOI: 10.1186/s13195-022-00971-3.

2. Uddin M. S., Kabir M. T., Rahman M. S., Behl T., Jeandet P., Ashraf G. M., Najda A., Bin-Jumah M. N., El-Seedi H. R., Abdel-Daim M. M. Revisiting the amyloid cascade hypothesis: from anti-Aβ therapeutics to auspicious new ways for Alzheimer’s disease. International Journal of Molecular Sciences. 2020;21(16):5858. DOI: 10.3390/ijms21165858.

3. Wu C.-K., Fuh J.-L. A 2025 update on treatment strategies for the Alzheimer’s disease spectrum. Journal of the Chinese Medical Association. 2025;88(7):495–502. DOI: 10.1097/JCMA.0000000000001252.

4. Caporlingua M., Castellano J., Quartarone A., Ciurleo R. Research on Alzheimer Disease in Italy: A Narrative Review of Pharmacological and Non-Pharmacological Interventions. Neurology International. 2025;17(12):196. DOI: 10.3390/neurolint17120196.

5. Bucan J. I., Braut T., Krsek A., Sotosek V., Baticic L. Updates in gastroesophageal reflux disease management: from proton pump inhibitors to dietary and lifestyle modifications. Gastrointestinal Disorders. 2025;7(2):33. DOI: 10.3390/gidisord7020033.

6. Mukherjee R., Bhattacharya A., Bojkova D., Mehdipour A. R., Shin D., Khan K. S., Cheung H. H.-Y., Wong K.-B., Ng W.-L., Cinatl J., Geurink P. P., van der Heden van Noort G. J., Rajalingam K., Ciesek S., Hummer G., Dikic I. Famotidine inhibits toll-like receptor 3-mediated inflammatory signaling in SARS-CoV-2 infection. Journal of Biological Chemistry. 2021;297(2):100925. DOI: 10.1016/j.jbc.2021.100925.

7. Malone R. W., Tisdall P., Fremont-Smith P., Liu Y., Huang X.-P., White K. M., Miorin L., Moreno E., Alon A., Delaforge E., Hennecker C. D., Wang G., Pottel J., Blair R. V., Roy C. J., Smith N., Hall J. M., Tomera K. M., Shapiro G., Mittermaier A., Kruse A. C., García-Sastre A., Roth B. L., Glasspool-Malone J., Ricke D. O. COVID-19: famotidine, histamine, mast cells, and mechanisms. Frontiers in Pharmacology. 2021;12:633680. DOI: 10.3389/fphar.2021.633680.

8. Yadang F. S. A., Nguezeye Y., Kom C. W., Betote P. H. D., Mamat A., Tchokouaha L. R. Y., Taiwé G. S., Agbor G. A., Bum E. N. Scopolamine-induced memory impairment in mice: neuroprotective effects of Carissa edulis (Forssk.) Valh (Apocynaceae) aqueous extract. International Journal of Alzheimer’s Disease. 2020;2020(1):6372059. DOI: 10.1155/2020/6372059.

9. Sadiq M., Al-Zubaidy A. Neuroprotective Effect of Famotidine in Mouse Models of Alzheimer’s Disease. Clinical Laboratory. 2024;70(8). DOI: 10.7754/Clin.Lab.2024.240147.

10. Nazir N., Zahoor M., Nisar M., Karim N., Latif A., Ahmad S., Uddin Z. Evaluation of neuroprotective and anti-amnesic effects of Elaeagnus umbellata Thunb. On scopolamine-induced memory impairment in mice. BMC Complementary Medicine and Therapies. 2020;20(1):143. DOI: 10.1186/s12906-020-02942-3.

11. Mooshekhian A., Sandini T., Wei Z., Van Bruggen R., Li H., Li X.-M., Zhang Y. Low-field magnetic stimulation improved cuprizone-induced depression-like symptoms and demyelination in female mice. Experimental and Therapeutic Medicine. 2022;23(3):210. DOI: 10.3892/etm.2022.11133.

12. Thongrong S., Surapinit S., Promsrisuk T., Jittiwat J., Kongsui R. Pinostrobin alleviates chronic restraint stress-induced cognitive impairment by modulating oxidative stress and the function of astrocytes in the hippocampus of rats. Biomedical Reports. 2023;18(3):20. DOI: 10.3892/br.2023.1602.

13. Lee G.-Y., Lee C., Park G. H., Jang J.-H. Amelioration of scopolamine-induced learning and memory impairment by α-pinene in C57BL/6 mice. Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine. 2017;2017(1):4926815. DOI: 10.1155/2017/4926815.

14. Batool Z., Sadir S., Liaquat L., Tabassum S., Madiha S., Rafiq S., Tariq S., Batool T. S., Saleem S., Naqvi F., Perveen T., Haider S. Repeated administration of almonds increases brain acetylcholine levels and enhances memory function in healthy rats while attenuates memory deficits in animal model of amnesia. Brain Research Bulletin. 2016;120:63–74. DOI: 10.1016/j.brainresbull.2015.11.001.

15. Ping L., Duong D. M., Yin L., Gearing M., Lah J. J., Levey A. I., Seyfried N. T. Global quantitative analysis of the human brain proteome in Alzheimer’s and Parkinson’s Disease. Scientific Data. 2018;5(1):180036. DOI: 10.1038/sdata.2018.36.

16. Samir S. M., Hassan H. M., Elmowafy R., ElNashar E. M., Alghamdi M. A., AlSheikh M. H., Al-Zahrani N. S., Alasiri F. M., Elhadidy M. G. Neuroprotective effect of ranolazine improves behavioral discrepancies in a rat model of scopolamine-induced dementia. Frontiers in Neuroscience. 2024;17:1267675. DOI: 10.3389/fnins.2023.1267675.

17. Scheltens P., De Strooper B., Kivipelto M., Holstege H., Chételat G., Teunissen C. E., Cummings J., van der Flier W. M. Alzheimer’s disease. The Lancet. 2021;397(10284):1577–1590. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)32205-4.

18. Marttinen M., Takalo M., Natunen T., Wittrahm R., Gabbouj S., Kemppainen S., Leinonen V., Tanila H., Haapasalo A., Hiltunen M. Molecular mechanisms of synaptotoxicity and neuroinflammation in Alzheimer’s disease. Frontiers in Neuroscience. 2018;12:963. DOI: 10.3389/fnins.2018.00963.

19. Chen W. N., Yeong K. Y. Scopolamine, a toxin-induced experimental model, used for research in Alzheimer’s disease. CNS & Neurological Disorders – Drug Targets. 2020;19(2):85–93. DOI: 10.2174/1871527319666200214104331.

20. Kazmi I., Al-Abbasi F. A., Afzal M., Nadeem M. S., Altayb H. N. Sterubin protects against chemically-induced Alzheimer’s disease by reducing biomarkers of inflammation-IL-6/ IL-β/TNF-α and oxidative stress-SOD/MDA in rats. Saudi Journal of Biological Sciences. 2023;30(2):103560. DOI: 10.1016/j.sjbs.2023.103560.

21. Zavala-Ocampo L. M., López-Camacho P. Y., Aguirre-Hernández E., Cárdenas-Vázquez R., Bonilla-Jaime H., Basurto-Islas G. Neuroprotective effects of Petiveria alliacea on scopolamine-induced learning and memory impairment mouse model. Journal of Ethnopharmacology. 2024;318:116881. DOI: 10.1016/j.jep.2023.116881

22. Rajashri K., Mudhol S., Serva Peddha M., Borse B. B. Neuroprotective effect of spice oleoresins on memory and cognitive impairment associated with scopolamine-induced Alzheimer’s disease in rats. ACS Omega. 2020;5(48):30898–30905. DOI: 10.1021/acsomega.0c03689.

23. Afzal M., Alzarea S. I., Alharbi K. S., Alzarea A. I., Alenezi S. K., Alshammari M. S., Alquraini A. H., Kazmi I. Rosiridin attenuates scopolamine-induced cognitive impairments in rats via inhibition of oxidative and nitrative stress leaded caspase-3/9 and TNF-α signaling pathways. Molecules. 2022;27(18):5888. DOI: 10.3390/molecules27185888.

24. Muhammad T., Ali T., Ikram M., Khan A., Alam S. I., Kim M. O. Melatonin rescue oxidative stress-mediated neuroinflammation/neurodegeneration and memory impairment in scopolamine-induced amnesia mice model. Journal of Neuroimmune Pharmacology. 2019;14(2):278-294. DOI: 10.1007/s11481-018-9824-3.

25. Cassano V., Tallarico M., Armentaro G., De Sarro C., Iannone M., Leo A., Citraro R., Russo E., De Sarro G., Hribal M. L., Sciacqua A. Ranolazine attenuates brain inflammation in a rat model of type 2 diabetes. International Journal of Molecular Sciences. 2022;23(24):16160. DOI: 10.3390/ijms232416160.

26. Cassano V., Leo A., Tallarico M., Nesci V., Cimellaro A., Fiorentino T. V., Citraro R., Hribal M. L., De Sarro G., Perticone F., Sesti G., Russo E., Sciacqua A. Metabolic and cognitive effects of ranolazine in type 2 diabetes mellitus: data from an in vivo model. Nutrients. 2020;12(2):382. DOI: 10.3390/nu12020382.

27. Doğan Z., Durmuş S., Ergun D., Gelişgen R., Uzun H. Ranolazine exhibits anti-inflammatory and antioxidant activities in H9c2 cardiomyocytes. European Review for Medical and Pharmacological Sciences. 2023;27:2953–2963. DOI: 10.26355/eurrev_202304_31927.

28. Lei M., Guo X., Yao Y., Shu T., Ren Z., Yang X., Ouyang C., Chen Q., Liu C., Liu X. Trelagliptin relieved cognitive impairment of diabetes mellitus rats: involvement of PI3K/Akt/ GSK-3β and inflammation pathway. Experimental Gerontology. 2023;182:112307. DOI: 10.1016/j.exger.2023.112307.

29. Aldasoro M., Guerra-Ojeda S., Aguirre-Rueda D., Mauricio M. D., Vila J. M., Marchio P., Iradi A., Aldasoro C., Jorda A., Obrador E., Valles S. L. Effects of ranolazine on astrocytes and neurons in primary culture. PLoS ONE. 2016;11(3):e0150619. DOI: 10.1371/journal.pone.0150619.

30. Barreto G. E., Gonzalez J., Torres Y., Morales L. Astrocytic-neuronal crosstalk: implications for neuroprotection from brain injury. Neuroscience Research. 2011;71(2):107–113. DOI: 10.1016/j.neures.2011.06.004.

31. Unal G., Aricioglu F. Famotidine improved schizophrenia-like behaviors in acute ketamine model of schizophrenia in rats. Psychiatry and Behavioral Sciences. 2020;10(2):45. DOI: 10.5455/PBS.20200330095749.

32. Nikiforuk A., Kos T., Hołuj M., Potasiewicz A., Popik P. Positive allosteric modulators of alpha 7 nicotinic acetylcholine receptors reverse ketamine-induced schizophrenia-like deficits in rats. Neuropharmacology. 2016;101:389–400. DOI: 10.1016/j.neuropharm.2015.07.034.

33. Alper K. Case report: famotidine for neuropsychiatric symptoms in COVID-19. Frontiers in medicine. 2020;7:614393. DOI: 10.3389/fmed.2020.614393.

34. Kurt A., Isaoglu U., Yilmaz M., Calik M., Polat B., Hakan H., Ingec M., Suleyman H. Biochemical and histological investigation of famotidine effect on postischemic reperfusion injury in the rat ovary. Journal of Pediatric Surgery. 2011;46(9):1817–1823. DOI: 10.1016/j.jpedsurg.2011.04.092.

35. Yang H., George S. J., Thompson D. A., Silverman H. A., Tsaava T., Tynan A., Pavlov V. A., Chang E. H., Andersson U., Brines M., Chavan S. S., Tracey K. J. Famotidine activates the vagus nerve inflammatory reflex to attenuate cytokine storm. Molecular Medicine. 2022;28(1):57. DOI: 10.1186/s10020-022-00483-8.

36. Calabrese F., Pezzuto F., Fortarezza F., Hofman P., Kern I., Panizo A., von der Thüsen J., Timofeev S., Gorkiewicz G., Lunardi F. Pulmonary pathology and COVID-19: lessons from autopsy. The experience of European Pulmonary Pathologists. Virchows Archiv. 2020;477(3):359-372. DOI: 10.1007/s00428-020-02886-6.