Результаты клинического исследования фазы I с участием здоровых добровольцев нового стимулятора растворимой гуанилатциклазы

Введение. Препарат Граник^® (действующее вещество – производное индолинона GRS) – новый отечественный, независимый от оксида азота стимулятор растворимой гуанилатциклазы. Стимуляция растворимой гуанилатциклазы представляет собой перспективный подход к терапии сердечно-сосудистых заболеваний, вызванных тромбозом, особенно при противопоказаниях к назначению традиционных антиагрегантов и антикоагулянтов, создающих высокий риск кровотечений. Препарат Граник^® находился на фазе I клинических исследований, и данная публикация посвящена оценке его безопасности и фармакокинетики у здоровых добровольцев.

Цель. Целью исследования являлось изучение переносимости, безопасности и фармакокинетики препарата Граник^®, капсулы, 20 мг, у здоровых добровольцев после приема натощак в дозах 20, 40 и 60 мг в течение 7 дней.

Материалы и методы. В двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании принимали участие 48 здоровых добровольцев мужского пола, получавших в течение 7 дней препарат Граник^® в дозах 20, 40 и 60 мг или плацебо. Переносимость препарата оценивалась как хорошая, удовлетворительная или неудовлетворительная на основе субъективных данных от добровольцев. Оценка безопасности включала анализ нежелательных явлений, лабораторных показателей, данных электрокардиограммы и мониторинг жизненно важных функций. Концентрацию вещества GRS в плазме определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемным масс-спектрометрическим детектированием. Статистический анализ выполняли с помощью языка программирования R v.3.5 (Revolution Analytics, США) и с применением методов параметрической и непараметрической статистики в зависимости от характера распределения данных.

Результаты и обсуждение. Препарат Граник^® в дозах 20, 40 и 60 мг после приема в течение 7 дней здоровыми добровольцами (по 16 участников в 3 когортах) продемонстрировал хорошую переносимость и безопасность. Фармакокинетические параметры значительно варьировали в зависимости от принятой дозы. Максимальная концентрация соединения GRS в плазме достигалась в среднем за 0,5–1,5 ч. При приеме препарата Граник^® в дозе 60 мг вещество GRS длительно находилось в плазме: период полуэлиминации составлял 24,61 ± 10,40 ч. При приеме в дозах 20 и 40 мг удаление из плазмы ускорялось: период полуэлиминации уменьшался до 4,34 ± 3,61 ч и 3,69 ± 5,09 ч соответственно. Коэффициент накопления вещества GRS статистически значимо не различался при приеме препарата Граник^® в диапазоне доз 20–60 мг в сутки.

Заключение. При курсовом применении препарат Граник^® продемонстрировал хорошую переносимость и благоприятный профиль безопасности. Полученные результаты обосновывают переход к следующей фазе клинических исследований препарата Граник^®.

1. Хисматуллин Р. Р., Литвинов Р. И. Современные представления о патогенезе тромбозов различной этиологии. Казанский медицинский журнал. 2024;105(1):99–109. https://doi.org/10.17816/KMJ497349

2. Serebruany V., Cherepanov V., Fortmann S., Kim M. H. Mortality and oral anticoagulants in the Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System. Open Heart. 2017;4(2):e000629. https://doi.org/10.1136/openhrt-2017-000629

3. Сумароков А. Б., Бурячковская Л. И., Учитель И. А. Кровотечения у больных с ишемической болезнью сердца при проведении терапии антиагрегантами. КардиоСоматика. 2011;2(3):29–34.

4. Кобалава Ж. Д., Лазарев П. В. Значение сигнального пути «оксид азота – растворимая гуанилатциклаза – циклический гуанозинмонофосфат» в патогенезе сердечной недостаточности и поиске новых терапевтических мишеней. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2021;20(6):3035. https://doi.org/10.15829/1728-8800-2021-3035

5. Humbert M., Coghlan J. G., Ghofrani H.-A., Grimminger F., He J.-G., Riemekasten G., Vizza C. D., Boeckenhoff A., Meier C., de Oliveira Pena J., Denton C. P. Riociguat for the treatment of pulmonary arterial hypertension associated with connective tissue disease: results from PATENT-1 and PATENT-2. Annals of the Rheumatic Diseases. 2017;76(2):422–426. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2015-209087

6. Frey R., Mück W., Unger S., Artmeier-Brandt U., Weimann G., Wensing G. Single-dose pharmacokinetics, pharmacodynamics, tolerability, and safety of the soluble guanylate cyclase stimulator BAY 63-2521: an ascending-dose study in healthy male volunteers. The Journal of Clinical Pharmacology. 2008;48(8):926–934. https://doi.org/10.1177/0091270008319793

7. Ghofrani H.-A., Galiè N., Grimminger F., Grünig E., Humbert M., Jing Z.-C., Keogh A. M., Langleben D., Kilama M. O., Fritsch A., Neuser D., Rubin L. J. Riociguat for the treatment of pulmonary arterial hypertension. New England Journal of Medicine. 2013;369(4):330–340. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1209655

8. Быков В. В., Быкова А. В., Дзюман А. Н., Иванов В. В., Хазанов В. А., Венгеровский А. И., Удут В. В. Противоатеросклеротическое действие нового стимулятора растворимой гуанилатциклазы в эксперименте. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2022;174(9):319–323. https://doi.org/10.47056/0365-9615-2022-174-9-319-323

9. Быков В. В., Быкова А. В., Станкевич С. А., Алиев О. И., Сидехменова А. В., Дунаева О. И., Хазанов В. А., Венгеровский А. И., Удут В. В. Фармакологические эффекты нового стимулятора растворимой гуанилатциклазы при экспериментальной легочной артериальной гипертензии. Бюллетень сибирской медицины. 2023;22(1):14–22. https://doi.org/10.20538/1682-0363-2023-1-14-22

10. Быков В. В., Быкова А. В., Алиев О. И., Станкевич С. А., Хазанов В. А., Венгеровский А. И., Удут В. В. Влияние нового стимулятора растворимой гуанилатциклазы на агрегацию тромбоцитов и функции сосудистого эндотелия при экспериментальном ишемическом инсульте на фоне артериальной гипертензии. Артериальная гипертензия. 2022;28(6):710–717. https://doi.org/10.18705/1607-419X-2022-28-6-710-717

11. Bykov V. V., Leonov K. A., Serebrov V. Yu., Chernysheva G. A., Smol’yakova V. I., Solov’ev M. A., Udut E. V., Fisenko V. P., Udut V. V. Metabolism of a New Antiaggregant, Indolinone Derivative. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2020;168(6):739–742. https://doi.org/10.1007/s10517-020-04792-y

12. Быков В. В., Леонов К. А., Серебров В. Ю., Удут В. В. Фармакокинетика циркулирующего пула антиагреганта индолинонового ряда. Journal of Siberian Medical Sciences. 2019;3:44–51. https://doi.org/10.31549/2542-1174-2019-3-44-51