Сравнительное исследование кинетики растворения и проницаемости комбинированного препарата линаглиптина и эмпаглифлозина с использованием методологии Dissoflux™

Введение. Комбинированные препараты линаглиптина и эмпаглифлозина широко применяются для терапии сахарного диабета 2-го типа. Оба действующих вещества относятся к III классу по биофармацевтической классификационной системе (БКС) и характеризуются высокой растворимостью и низкой проницаемостью. При разработке воспроизведенных лекарственных препаратов критически важным является доказательство их терапевтической эквивалентности, для чего в рамках биовейвера проводится тест сравнительной кинетики растворения in vitro. Однако для препаратов III класса лимитирующей стадией абсорбции является клеточная проницаемость, что требует применения дополнительных методологий для ее оценки.

Цель. Сравнительное изучение профилей растворения и проницаемости линаглиптина и эмпаглифлозина из таблеток испытуемого комбинированного препарата и референтного препарата с использованием методологии Dissoflux™ для обоснования применимости данного подхода в оценке биофармацевтической эквивалентности.

Материалы и методы. Объектами исследования являлись таблетки, покрытые пленочной оболочкой, испытуемого препарата (комбинация линаглиптина, 2,5 мг, и эмпаглифлозина, 10 мг) и референтного препарата аналогичной дозировки. Тест сравнительной кинетики растворения (ТСКР) проводили на аппарате «Лопастная мешалка» (TrustE-8 basic, Electrolab, Индия) при 50 об/мин в средах с pH 1,2; 4,5 и 6,8 (объем 500 мл). Исследование проницаемости проводили с использованием системы Dissoflux™ (Electrolab, Индия) в среде с pH 6,8 (донор) и буферном растворе с 0,05%-м твина-20 (акцептор, pH 7,4). Количественное определение действующих веществ выполняли с помощью метода ВЭЖХ-УФ с градиентным элюированием на колонке Symmetry® C18 (Waters Corporation, США).

Результаты и обсуждение. Разработанная методика ВЭЖХ-УФ показала высокую воспроизводимость и правильность. В средах с pH 1,2; 4,5 и 6,8 высвобождение действующих веществ из обеих лекарственных форм к 15-й минуте превысило 85 %, что свидетельствует об эквивалентности профилей растворения. Отношение Flux для линаглиптина составило 92,13 %, для эмпаглифлозина – 100,31 %.

Заключение. Показана сопоставимость профилей растворения линаглиптина и эмпаглифлозина из испытуемого и референтного препаратов во всех трех средах. Тест на проницаемость in vitro в системе Dissoflux™ продемонстрировал принципиальную возможность применения методологии Dissoflux™ как важнейшего вспомогательного инструмента для биофармацевтической оценки лекарственных форм на этапе разработки лекарственных препаратов.

1. He Q., Wu W., Chen J., Zhou H., Ding G., Lai S., Kuo A. Y. T., Wan H., Lin B., Wu H., Kong A. P. S., Guan H., Cao H. Global burden of type 2 diabetes in non-elderly individuals 1990 to 2021 and projections for 2050: a systematic analysis of the 2021 Global Burden of Disease. Diabetes & Metabolism. 2025;51(4):101660. https://doi.org/10.1016/j.diabet.2025.101660

2. Chen K., Zhang H., Wu N., Li B., Li S., Mu Y. Global risk factors, epidemiology, and disease burden of type 2 diabetes. Science China. Life sciences. 2025;69(2):384–395. https://doi.org/10.1007/s11427-024-3036-4

3. Nair T., Gupta S., Joshi A., Shaikh S., Jayagopal B., Pandit K., Sharma D., Seshadri K., Sridhar S., Jabbar P., Ray S., Hazra P. Abstract 4371800: 37,500 man-years of clinical expertise validate the cardio-metabolic benefits of empagliflozin-linagliptin in type 2 diabetes: findings from the amplified consensus. Circulation. 2025;152(Suppl_3):A4371800. https://doi.org/10.1161/circ.152.suppl_3.4371800

4. Карпушев А. В., Краснова М. В., Ивкин Д. Ю., Михайлова В. Б., Клименко Е. С., Оковитый С. В., Куликов А. Н. О возможном механизме влияния эмпаглифлозина на сердечно-сосудистую смертность. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2024;13(4):223–230. https://doi.org/10.33380/2305-2066-2024-13-4-1868

5. Mahajan S. Effect of Empagliflozin, Linagliptin, and Their Combination on CKD Progression in Type 2 Diabetes: A Comparative Cohort Study in 50 Patients. Canadian Journal of Diabetes. 2025;49(7):S50.

6. Ивкин Д. Ю., Краснова М. В., Оковитый С. В., Карпов А. А., Куликов А. Н., Елецкая Е. И. Об эффективности эмпаглифлозина в терапии экспериментального инфаркта миокарда. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2023;12(4):136–145. https://doi.org/10.33380/2305-2066-2023-12-4-1588

7. Negoya R., Tsueoka M., Sun S., Nishida S., Abrahamsson B., Charoo N. A., Cristofoletti R., Langguth P., Mehta M., Parr A., Polli J. E., Shah V. P., Dressman J., Kambayashi A. Biowaiver monograph for immediate-release solid oral dosage forms: Empagliflozin. Journal of Pharmaceutical Sciences. 2025;114(12):104023. https://doi.org/10.1016/j.xphs.2025.104023

8. Pawar K., Kamble R., Patil S. Linagliptin-loaded bilosomes for oral administration: Formulation, optimization by Box-Behnken design, in-vitro, and in-vivo assessment. Journal of Drug Delivery Science and Technology. 2025;108:106879. https://doi.org/10.1016/j.jddst.2025.106879

9. Ono A., Kurihara R., Terada K., Sugano K. Bioequivalence dissolution test criteria for formulation development of high solubility-low permeability drugs. Chemical and Pharmaceutical Bulletin. 2023;71(3):213–219. https://doi.org/10.1248/cpb.c22-00685

10. Jacobsen A.-C., Visentin S., Butnarasu C., Stein P. C., di Cagno M. P. Commercially available cell-free permeability tests for industrial drug development: increased sustainability through reduction of in vivo studies. Pharmaceutics. 2023;15(2):592. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics15020592

11. Tzanova M. M., Larsen B. S., Birolo R., Cignolini S., Tho I., Chierotti M. R., Perissutti B., Scaglione S., Stein P. C., Hiorth M., Di Cagno M. P. Shifting the focus from dissolution to permeation: introducing the Meso-fluidic Chip for Permeability Assessment (MCPA). Journal of Pharmaceutical Sciences. 2024;113(5):1319–1329. https://doi.org/10.1016/j.xphs.2023.12.012

12. Holzem F. L., Weck A., Schaffland J. P., Stillhart C., Klein S., Bauer-Brandl A., Brandl M. Biopredictive capability assessment of two dissolution/permeation assays, µFLUX™ and PermeaLoop™, using supersaturating formulations of Posaconazole. European Journal of Pharmaceutical Sciences. 2022;176:106260. https://doi.org/10.1016/j.ejps.2022.106260

13. Kádár S., Tőzsér P., Nagy B., Farkas A., Nagy Z. K., Tsinman O., Tsinman K., Csicsák D., Völgyi G., Takács-Novák K., Borbás E., Sinkó B. Flux-based formulation development—A proof of concept study. The AAPS Journal. 2022;24(1):22. https://doi.org/10.1208/s12248-021-00668-9

14. Kollipara S., Prabhat P. K., Saha P., Gupta S., Naidu V. R., Ahmed T. Physiologically based biopharmaceutics modeling coupled with biopredictive dissolution in development of bioequivalent formulation for mesalamine enteric coated tablet: a tough nut to crack. AAPS PharmSciTech. 2025;26(1):1. https://doi.org/10.1208/s12249-024-02990-9

15. Morita T., Yoshida H., Tomita N., Sato Y. Comparison of in vitro screening methods for evaluating the effects of pharmaceutical excipients on membrane permeability. International Journal of Pharmaceutics. 2024;669:124727. https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2024.124727

16. Hailat M., Zakaraya Z., Al-Ani I., Meanazel O. A., Al-Shdefat R., Anwer M. K., Saadh M. J., Abu Dayyih W. Pharmacokinetics and Bioequivalence of Two Empagliflozin, with Evaluation in Healthy Jordanian Subjects under Fasting and Fed Conditions. Pharmaceuticals. 2022;15(2):193. https://doi.org/10.3390/ph15020193

17. Li Y., Zhang X., Qi L., Tong Y., Bai H., Liu J., Liu Y., Chen Y., Wang X. Pharmacokinetics and Bioequivalence of Single-Oral-Dose Linagliptin: A Randomized, 2-Period Crossover Trial in Chinese Healthy Subjects Under Fasting and Fed Conditions. Clinical Pharmacology in Drug Development. 2022;11(10):1157–1164. https://doi.org/10.1002/cpdd.1104