ТЕХНОЛОГИИ ТРЁХМЕРНОЙ ПЕЧАТИ ДЛЯ ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ

Развитие персонифицированной медицины требует новых подходов к созданию лекарственных форм (ЛФ), одним из таких подходов является быстрое прототипирование, или, по-другому, трёхмерная печать таблеток, пластырей и других ЛФ. Данная технология позволяет реализовывать принцип индивидуального дозирования, точного пространственного расположения фармацевтической субстанции (ФС), возможность использования различных геометрических форм таблеток для корректирования скорости высвобождения в зависимости от потребности пациента, к тому же при создании ЛФ по представленной технологии имеется возможность создавать и быстро корректировать профиль высвобождения в зависимости от требований пациента. Особым толчком к развитию данной технологии послужило признание масштабируемости быстрого прототипирования и выпуск в 2016 году в США с одобрения FDA (Food and Drug Administration) напечатанной с использованием 3D-технологии ородиспергируемой таблетки Spritam® (levetiracetam). В данном обзоре представлены методы производства ЛФ при помощи трёхмерной печати, такие как процесс Theriform®, стереолитография, экструзионная печать, непрерывная струйная печать, печать на основе пропитанной нити, печать путём микровпрыскивания и т.д., дана классификация видов трёхмерной печати и особенностей применения каждого типа печати и оборудования, на котором происходит основной технологический процесс. Для наглядности процессов приведены составы и используемые вспомогательные вещества (ВВ), например биоразлагаемые полимеры, такие как ПЛА, ПЛГА и др., составы «чернил» и порошковых подложек, необходимых для каждого вида процесса, а также экспериментальные данные, полученные из литературных источников, кривые высвобождения и технологические свойства модельных образцов. Продемонстрированы возможности, которые открывает трёхмерная печать лекарственных средств (ЛС) перед исследователями и разработчиками ЛФ, в частности быстрая разработка и получение комбинаций нескольких ФС с пульсирующим, контролируемым, немедленным или другим видом последовательного высвобождения представленных ФС в одной ЛФ. Проведена оценка конструкционных особенностей, преимуществ, недостатков и показаны основные составляющие детали оборудования для трёхмерной печати ЛФ; основное внимание уделено таким элементам, как печатающие головки, так как именно от их скорости, механизма действий и устройства зависит тип быстрого прототипирования и свойства получаемой ЛФ. Сделаны выводы о перспективах данного направления в целом и каждой технологии в отдельности, оценены преимущества и недостатки представленных методов производства ЛФ.

3D-печать лекарственных форм, быстрое прототипирование, аддитивные технологии, TheriForm™, контролируемое высвобождение, персонализированная медицина, стереолитография

1. Терентьева О. А., Флисюк Е. В. О возможностях использования технологий трехмерной печати для создания персонализированных лекарственных средств // Наука и человечество. Роль техники и науки в современном мире. Материалы международной научно-практической коференции. 2016. С. 15–18.

2. Aho J., Boetker J. P., Baldursdottir S. et al. Rheology as a tool for evaluation of melt processability of innovative dosage forms // International journal of pharmaceutics. 2015. V. 494. № 2. P. 623–642.

3. Alomari M., Mohamed, F. H., Basit, A. W. et al. Personalised dosing: printing a dose of one’s own medicine // International journal of pharmaceutics. 2015. V. 494. № 2. P. 568–577.

4. Badgujar B., Mundada A. The technologies used for developing orally disintegrating tablets: a review // Acta pharmaceutica. 2011. V. 61. № 2. P. 117–139.

5. Chua C. K., Leong K. F., An J. Introduction to rapid prototyping of biomaterials // Rapid prototyping of biomaterials. 2014. P. 1–15.

6. Chia H. N., Wu B. M. Recent advances in 3D printing of biomaterials // Journal of biological engineering. 2015. V. 9. № 1. P. 4.

7. De Groot N. L., Spiegel B. M. R., van Haalen H. G. M. et al. Gastroprotective strategies in chronic NSAID users: a costeffectiveness analysis comparing singletablet formulations with individual components // Value in Health. 2013. V 16. № 5. P. 769–777.

8. Dimitrov D., Schreve K., De Beer N. Advances in three dimensional printing– state of the art and future perspectives // Rapid Prototyping Journal. 2006. V. 12. № 3. P. 136–147.

9. Daly R., Harrington T. S., Martin G. D. et al. Inkjet printing for pharmaceutics – a review of research and manufacturing // International journal of pharmaceutics. 2015. V. 494. № 2. P. 554–567.

10. Elele E., Shen, Y., Susarla, R. et al. Electrodeless electrohydrodynamic drop-on-demand encapsulation of drugs into porous polymer films for fabrication of personalized dosage units // Journal of pharmaceutical sciences. 2012. V. 101. № 7. P. 2523–2533.

11. Goyanes A. Buanz A. B., Basit A. W. et al. Fused-filament 3D printing (3DP) for fabrication of tablets // International journal of pharmaceutics. 2014. V. 476. № 1–2. P. 88–92.

12. Goyanes A., Buanz A. B., Hatton G. B. et al. 3D printing of modified-release aminosalicylate (4-ASA and 5-ASA) tablets // European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 2015. V. 89. P. 157–162.

13. Gittard S. D., Narayan R. J. Laser direct writing of micro-and nano-scale medical devices // Expert review of medical devices. 2010. V. 7. № 3. P. 343–356.

14. Günther D., Heymel B., Franz J. et al. Continuous 3D-printing for additive manufacturing // Rapid Prototyping Journal. 2014. V. 20. № 4. P. 320–327.

15. Khaled S. A. Burley, J. C., Alexander, M. R. et al. Desktop 3D printing of controlled release pharmaceutical bilayer tablets // International journal of pharmaceutics. 2014. V. 461. № 1–2. P. 105–111.

16. Kuang M., Wang L., Song Y. Controllable printing droplets for high‐resolution patterns // Advanced materials. 2014. V. 26. № 40. Р. 6950–6958.

17. Katstra W. E., Palazzolo R. D., Rowe C. W. et al. Oral dosage forms fabricated by Three Dimensional Printing™ // Journal of controlled release. 2000. V. 66. № 1. P. 1–9.

18. Lee J. Y., Choi B., Wu B. et al. Customized biomimetic scaffolds created by indirect three-dimensional printing for tissue engineering // Biofabrication. 2013. V. 5. № 4. P. 45.

19. Lewis J. A., Gratson G. M. Direct writing in three dimensions // Materials today. 2004. V. 7. № 7. P. 32–39.

20. Moulton S. E., Wallace G. G. 3-dimensional (3D) fabricated polymer based drug delivery systems // Journal of Controlled Release. 2014. V. 193. P. 27–34.

21. Mohanty S., Larsen L. B., Trifol J. et al. Fabrication of scalable and structured tissue engineering scaffolds using water dissolvable sacrificial 3D printed moulds // Materials Science and Engineering: 2015. V. 55. P. 569–578.

22. Melchels F. P. W., Feijen J., Grijpma D. W. A review on stereolithography and its applications in biomedical engineering // Biomaterials. 2010. V. 31. № 24. P. 6121–6130.

23. Pietrzak K., Isreb A., Alhnan M. A. A flexible-dose dispenser for immediate and extended release 3D printed tablets // European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 2015. V. 96. P. 380–387.

24. Siegel R. A., Rathbone M. J. Overview of controlled release mechanisms // Fundamentals and applications of controlled release drug delivery. Springer US, 2012. P. 19–43.

25. Patent USA 5204055. Three-dimensional printing techniques / Sachs E. M. et al. 1993.

26. Sandler N., Määttänen A., Ihalainen P et al. Inkjet printing of drug substances and use of porous substrates‐towards individualized dosing // Journal of pharmaceutical sciences. 2011. V. 100. № 8. P. 3386–3395.

27. Skowyra J., Pietrzak K., Alhnan M. A. Fabrication of extended-release patienttailored prednisolone tablets via fused deposition modelling (FDM) 3D printing // European Journal of Pharmaceutical Sciences. 2015. V. 68. P. 11–17.

28. Thakral S., Thakral N. K., Majumdar D. K. Eudragit®: a technology evaluation // Expert opinion on drug delivery. 2013. V. 10. № 1. P. 131–149.

29. Rowe C. W., Katstra W. E., Palazzolo R. D. et al. Multimechanism oral dosage forms fabricated by three dimensional printing™ // Journal of controlled release. 2000. V. 66. № 1. P. 11–17.

30. Yu D. G., Zhu L. M., Branford-White C. J. et al. Three-dimensional printing in pharmaceutics: promises and problems // Journal of pharmaceutical sciences. 2008. V. 97. № 9. P. 3666–3690.

31. Yun Y. H., Kim J. D., Lee B. K. et al. Polymer inkjet printing: Construction of three-dimensional structures at microscale by repeated lamination // Macromolecular research. 2009. V. 17. № 3. P. 197–202.