Свойства и перспектива применения белка молочной сыворотки лактоферрина в медицине и ветеринарии (обзор)

Введение. Лактоферрин – биологически активное вещество, природный гликопротеин, относящийся к семейству железосодержащих белков трансферринов. Настоящая статья посвящена обзору литературных данных о свойствах и перспективах применения лактоферрина в медицине и ветеринарии.

Текст. Проблема широкого использования такого многообещающего с точки зрения фармакологии агента, как лактоферрин, заключается в необходимости использования большого объема сырья, сложности извлечения его из сельскохозяйственного сырья и последующей очистки. Ввиду этого в настоящее время весьма перспективным является использование трансгенных животных для получения такого ценного соединения в необходимом объеме. Лактоферрин впервые был обнаружен в коровьем молоке в 1939 году. В течение последующих лет был подтвержден широкий спектр биологической активности лактоферрина, постоянно устанавливаются новые свойства данного белка. Наиболее исследованы иммуномодулирующее действие, противовоспалительная, антимикробная, противовирусная, противогрибковая активность лактоферрина, начаты изыскания возможности применения данного соединения для лечения и профилактики новой коронавирусной инфекции SARS-CoV-2, а также для предотвращения постковидных осложнений. В последние годы активно исследуется противоопухолевая активность лактоферрина, перспективы использования в качестве биомаркера для ранней диагностики нейродегенертивных заболеваний. Особенную роль лактоферрин может играть в процессе доставки лекарственных средств к органам-мишеням, а также при изготовлении функциональных продуктов питания и различных лекарственных препаратов как для человека, так и для животных.

Заключение. Таким образом, в результате анализа научной литературы о широком спектре биологической активности лактоферрина перспективной и целесообразной является разработка составов и технологии лекарственных препаратов, функциональных продуктов питания, ветеринарной и животноводческой продукции на основе данного соединения.

1. Гудок А. А., Дейкин А. В. Лактоферрин – перспективы использования в пищевой, фармацевтической и сельскохозяйственной промышленностях. Сборник научных трудов Всероссийского научно-исследовательского института овцеводства и козоводства. 2016;1(9):421–424.

2. Никишина И. Н., Симоненко С. В. Полифункциональная наночастица лактоферрин. Пищевая промышленность. 2010;2:10–11.

3. Arcella A., Oliva M. A., Staffieri S., Alberti S., Grillea G., Madonna M., Bartolo M., Pavone L., Giangaspero F., Cantore G., Frati A. In vitro and in vivo effect of human lactoferrin on glioblastoma growth. J. Neurosurg. 2015;123:1026–1035. DOI: 10.3171/2014.12.jns14512.

4. Зорина В. Н. Структура и ингибирующая активность лактоферрина по отношению к вирусу гриппа. Инфекция и иммунитет. 2020;1:49–54. DOI: 10.15789/2220-7619-POL-1156.

5. Тиллиб С. В., Привезенцева М. Э., Иванова Т. И., Васильев Л. А., Гурский Я. Г., Гольдман И. Л., Садчикова Е. Р., Георгиев Г. П. Способ разделения лактоферринов человека и козы с помощью дифференциальной иммуноаффинной хроматографии с использованием однодоменных мини-антител. Патент РФ на изобретение № 2553515. 20.06.2015. Доступно по: https://patents.google.com/patent/RU2553515C1/ru. Ссылка активна на 19.09.2021.

6. Kell D. B., Heyden E. L., Pretorius E. The biology of lactoferrin, an iron-binding protein that can help defend against viruses and bacteria. Frontiers in immunology. 2020;11:1221. DOI: 10.3389/fimmu.2020.01221.

7. Wang B., Timilsena Y. P., Blanch E., Adhikari B. Lactoferrin: Structure, function, denaturation and digestion. Critical reviews in food science and nutrition. 2019;59(4):580–596. DOI:10.1080/10408398.2017.1381583

8. Mayayo C., Montserrat M., Ramos S. J., Martínez-Lorenzo M. J., Calvo M., Sánchez L., Pérez M. D. Kinetic parameters for high-pressure-induced denaturation of lactoferrin in human milk. International Dairy Journal. 2014;39(2):246–252. DOI: 10.1016/j.idairyj.2014.07.001.

9. Wakabayashi H., Yamauchi K., Abe F. Quality control of commercial bovine lactoferrin. Biometals. 2018;31(3):313–319. DOI: 10.1007/s10534-018-0098-2.

10. Гольдман И. Л., Майзель С. Г., Садчикова Е. Р., Шехватова Г. В., Пехотин И. Ю., Зокин А. А., Зобнин Д. Б., Маркин Э. В., Панферов А. В. Способ выделения и очистки лактоферрина из молочного сырья. Патент РФ на изобретение № 2634859. 07.11.2017. Доступно по: https://patents.google.com/patent/RU2634859C1/ru. Ссылка активна на 19.09.2021.

11. Gudok A. A., Deykin A. V. Lactoferrin – use prospects and analysis of actual results. Russian Scientist. 2017;1(1):3–12.

12. Wang Q., Chen G. Q., Kentish S. E. Isolation of lactoferrin and immunoglobulins from dairy whey by an electrodialysis with filtration membrane process. Separation and Purification Technology. 2020;233:115987. DOI: 10.1016/j.seppur.2019.115987.

13. Xiong L., Boeren S., Vervoort J., Hettinga K. Effect of milk serum proteins on aggregation, bacteriostatic activity and digestion of lactoferrin after heat treatment. Food Chemistry. 2021;337:127973. DOI:10.1016/j.foodchem.2020.127973.

14. Трубицина Т. П., Колоскова Е. М., Езерский В. А., Максименко С. В., Белова Н. В., Кутьин И. В., Рябых В. П. Проблемы и перспективы использования рекомбинантного лактоферрина человека и его производных. Проблемы биологии продуктивных животных. 2018;4:5–26.

15. Бухарин О. В., Валышев А. В., Валышева И. В. Роль лактоферрина в противоинфекционной защите. Успехи современной биологии. 2011;131(2):135–144.

16. Chen P. W., Jheng T. T., Shyu C. L., Mao F. C. Antimicrobial potential for the combination of bovine lactoferrin or its hydrolysate with lactoferrin-resistant probiotics against foodborne pathogens. J Dairy Sci. 2013;96(3):1438–1446. DOI: 10.3168/jds.2012-6112.

17. Зорина В. Н., Воробьева О. Н., Зорин Н. А. Активность лактоферрина различного происхождения в отношении грамположительных кокков и Candida albicans. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2018;2:54–58. DOI: 10.36233/0372-9311-2018-2-54-58.

18. Małaczewska J., Kaczorek-Łukowska E., Wójcik R., Siwicki A. Antiviral effects of nisin, lysozyme, lactoferrin and their mixtures against bovine viral diarrhoea virus. BMC veterinary research. 2019;15(1):1–12. DOI: 10.1186/s12917-019-2067-6.

19. Carvalho C. A. M., Casseb S. M. M., Gonçalves R. B. J., Silva E. V., Gomes A. M., Vasconcelos P. F. Bovine lactoferrin activity against Chikungunya and Zika viruses. Gen. Virol. 2017;98(7):1749–1754. DOI: 10.1099/jgv.0.000849.

20. Chen J. M., Fan Y. C., Lin J. W., Chen Y. Y., Hsu W. L., Chiou S. S. Bovine lactoferrin inhibits dengue virus infectivity by interacting with heparan sulfate, low-density lipoprotein receptor, and DCSIGN. Int. J. Mol. Sci. 2017;18(9):E1957. DOI: 10.3390/ijms18091957.

21. Ammendolia M. G., Agamennone M., Pietrantoni A., Lannutti F., Siciliano R. A., De Giulio B., Amici C., Superti F. Bovine lactoferrinderived peptides as novel broad-spectrum inhibitors of influenza virus. Pathog. Glob. Health. 2012;106(1):12–19. DOI: 10.1179/2047773212Y.0000000004.

22. Chang R., Ng T. B., Sun W. Z. Lactoferrin as potential preventative and adjunct treatment for COVID-19. International Journal of Antimicrobial Agents. 2020;56(3):106118. DOI: 10.1016/j.ijantimicag.2020.106118.

23. Salaris C., Scarpa M., Elli M., Bertolini A., Guglielmetti S., Pregliasco F., Blandizzi C., Brun P., Castagliuolo I. Protective effects of lactoferrin against SARS-CoV-2 infection in vitro. Nutrients. 2021;13(2):328. DOI: 10.3390/nu13020328.

24. Peroni D. G., Fanos V. Lactoferrin is an important factor when breastfeeding and COVID‐19 are considered. Acta Paediatrica. 2020;109(10):2139–2140. DOI: 10.1111/apa.15417.

25. Hao L., Shan Q., Wei J., Ma F., Sun P. Lactoferrin: major physiological functions and applications. Current Protein and Peptide Science. 2019;29(2):139–144. DOI: 10.2174/1389203719666180514150921.

26. Valenti P., Rosa L., Capobianco D. Lepanto M. S., Schiavi E., Cutone A., Paesano R., Mastromarino P. Role of lactobacilli and lactoferrin in the mucosal cervicovaginal defense. Frontiers in immunology. 2018;9:376. DOI: 10.3389/fimmu.2018.00376.

27. Fernandes K. E., Carter D. A. The antifungal activity of lactoferrin and its derived peptides: mechanisms of action and synergy with drugs against fungal pathogens. Frontiers in microbiology. 2017;8:2. DOI: 10.3389/fmicb.2017.00002.

28. Fernandes K. E., Weeks K., Carter D. A. Lactoferrin is broadly active against yeasts and highly synergistic with amphotericin B. Antimicrobial agents and chemotherapy. 2020;64(5):e02284–19. DOI: 10.1128/aac.02284-19.

29. Rosa L., Cutone A., Lepanto M. S., Paesano R., Valent P. Lactoferrin: a natural glycoprotein involved in iron and inflammatory homeostasis. International journal of molecular sciences. 2017;18(9):1985. DOI: 10.3390/ijms18091985.

30. Telang S. Lactoferrin: a critical player in neonatal host defense. Nutrients. 2018;10(9):1228. DOI: 10.3390/nu10091228.

31. Manzoni P., Dall’Agnola A., Tomé D., Kaufman D. A., Tavella E., Pieretto M., Alessandro Messina A., De Luca D., Bellaiche M., Mosca A., Piloquet H., Simeoni U., Picaud J.-C., Del Vecchio, A. Role of lactoferrin in neonates and infants: an update. American journal of perinatology. 2018;35(6):561–565. DOI: 10.1089/bfm.2019.0033.

32. Olsen I., Singhrao S. K. Low levels of salivary lactoferrin may affect oral dysbiosis and contribute to Alzheimer’s disease: A hypothesis. Medical hypotheses. 2021;146:110393. DOI: 10.1016/j.mehy.2020.110393.

33. Carro E., Bartolomé F., Bermejo-Pareja F., Villarejo-Galende A., Molina J. A., Ortiz P., Calero M., Rabano A., Cantero J. L., Orive G. Early diagnosis of mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease based on salivary lactoferrin. Alzheimer’s & Dementia: Diagnosis, Assessment & Disease Monitoring. 2017;8:131–138. DOI: 10.1016/j.dadm.2017.04.002.

34. Chea C., Miyauchi M., Inubushi T., Ayuningtyas N. F., Subarnbhesaj A., Nguyen P. T., Shrestha M., Haing S., Ohta K., Takata T. Molecular mechanism of inhibitory effects of bovine lactoferrin on the growth of oral squamous cell carcinoma. PLoS one. 2018;13(1):e0191683. DOI: 10.1371/journal.pone.0191683.

35. Arcella A., Oliva M. A., Staffieri S. Aalberti S., Grillea G., Madonna M., Bartolo M., Pavone L., Giangaspero F., Cantore G., Frati A. In vitro and in vivo effect of human lactoferrin on glioblastoma growth. J. Neurosurg. 2015;123:1026–1035. DOI: 10.3171/2014.12.jns14512.

36. Алешина Г. М. Лактоферрин – эндогенный регулятор защитных функций организма. Медицинский академический журнал. 2019;19(1):35–44. DOI: 10.17816/MAJ19135-44.

37. Gao R., Watson M., Callon K. E., Tuari D., Dray M., Naot D., Amirapu S., Munro J. T., Cornish J., Musson, D. S. Local application of lactoferrin promotes bone regeneration in a rat critical‐sized calvarial defect model as demonstrated by micro‐CT and histological analysis. Journal of tissue engineering and regenerative medicine. 2018;12(1):e620–e626. DOI: 10.1002/term.2348.

38. Elzoghby A. O., Abdelmoneem M. A., Hassanin I. A., Abd Elwakil M. M., Elnaggar M. A., Mokhtar S., Fang J. Y., Elkhodairy K. A. Lactoferrin, a multi-functional glycoprotein: active therapeutic, drug nanocarrier & targeting ligand. Biomaterials. 2020;263:120355. DOI: 10.1016/j.biomaterials.2020.120355.

39. Sabra S., Agwa M. M. Lactoferrin, a unique molecule with diverse therapeutical and nanotechnological applications. International Journal of Biological Macromolecules. 2020;164:1046–1060. DOI: 10.1016/j.ijbiomac.2020.07.167.

40. Ali O. M., Bekhit A. A., Khattab S. N, Helmy M. W., Abdel-Ghany Y. S., Teleb M., Elzoghby A. O. Synthesis of lactoferrin mesoporous silica nanoparticles for pemetrexed/ellagic acid synergistic breast cancer therapy. Colloids and Surfaces B: Biointerfaces. 2020;188:110824. DOI: 10.1016/j.colsurfb.2020.110824.

41. Борисов Н. Заменители цельного молока для телят: использовать или нет? Эффективное животноводство. 2021;2(168):79–85.

42. Iglesias-Figueroa B. F., Espinoza-Sánchez E. A., Siqueiros-Cendón T. S., Rascón-Cruz Q. Lactoferrin as a nutraceutical protein from milk, an overview. International dairy journal. 2019;89:37–41. DOI: 10.1016/j.idairyj.2018.09.004.