Разработка методов идентификации БАВ, проявляющего антикоагулянтную активность

Введение. Сосудистые патологии, связанные с тромбоэмболией, являются распространенными осложнениями и ведущей причиной заболеваемости и смертности среди пациентов различных нозологических групп. Ранее нами получены водорастворимые 2-гидрокси-4-оксо-4-R-2-бутеноаты гетариламмония, проявляющие существенный фармакологический эффект на систему свертывания крови. Обнаружено соединение с выраженным антикоагулянтным действием при различных путях введения. Представляло интерес изучить методы подтверждения подлинности потенциального антикоагулянта.

Цель. Разработка методов идентификации потенциального антикоагулянта 2-гидрокси-4-оксо-(4-хлорфенил)-2-бутеноата тиазолинаммония.

Материалы и методы. Исследования проводились на трех сериях субстанции 2-гидрокси-4-оксо-(4-хлорфенил)-2-бутеноата тиазолинаммония, полученных в лабораторных условиях. Температуру плавления БАВ измеряли капиллярным методом согласно ГФ XV ОФС.1.2.1.0011 «Температура плавления». Растворимость субстанции определяли в соответствии с ГФ XV ОФС.1.2.1.0005 «Растворимость». Спектры поглощения в ИК-области сняты в соответствии с ГФ XV ОФС.1.2.1.1.0002 «Спектрофотометрия в средней инфракрасной области». Спектры поглощения в УФ-области сняты в соответствии с ГФ XV ОФС.1.2.1.1.0003 «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях». При проведении качественных реакций были использованы реактивы, приготовленные в соответствии с ГФ XV ОФС.1.3.0001 «Реактивы. Индикаторы».

Результаты и обсуждение. Проведено описание субстанции. Определена температура плавления и растворимость соединения. Сняты спектры в ИК- и УФ-области спектра. Подобраны методики, и проведены качественные реакции подлинности потенциального антикоагулянта.

Заключение. Исследованные характеристики нового БАВ могут быть использованы при стандартизации субстанции по показателям «Описание», «Растворимость», «Идентификация», «Температура плавления». Данные показатели характеризуют физико-химические свойства 2-гидрокси-4-оксо-(4-хлорфенил)-2-бутеноат тиазолинаммония, и в дальнейшем будут включены в проект НД на субстанцию.

1. Elsebaie M. A. T., Van Es N., Langston A., Büller H. R., Gaddh M. Direct oral anticoagulants in patients with venous thromboembolism and thrombophilia: a systematic review and meta-analysis. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2019;17:645–656. DOI: 10.1111/jth.14398.

2. Roberti R., Iannone L. F., Palleria C., Curcio A., Rossi M., Sciacqua A., Armentaro G., Vero A., Manti A., Cassano V., Russo E., De Sarro G., Citraro R. Direct Oral Anticoagulants: From Randomized Clinical Trials to Real-World Clinical Practice. Frontiers in Pharmacology. 2021;12:1–14. DOI: 10.3389/fphar.2021.684638.

3. Athanazio R. A., Ceresetto J. M., Rivera L. J. M., Cesarman-Maus G., Galvez K., Marques M. A., Tabares A. H., Ortiz Santacruz C. A., Costa Santini F., Corrales L., Cohen A. T. Direct Oral Anticoagulants for the Treatment of Cancer-Associated Venous Thromboembolism: A Latin American Perspective. Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis. 2022;28:1–13. DOI: 10.1177/10760296221082988.

4. Fastner C., Szabo K., Samartzi M., Kruska M., Akin I., Platten M., Baumann S., Alonso A. Treatment standards for direct oral anticoagulants in patients with acute ischemic stroke and non-valvular atrial fibrillation: A survey among German stroke units. PLoS ONE. 2022;17(2):e0264122. DOI: 10.1371/journal.pone.0264122.

5. Moster M., Bolliger D. Perioperative Guidelines on Antiplatelet and Anticoagulant Agents: 2022 Update. Current Anesthesiology Reports. 2022;12:286–296. DOI: 10.1007/s40140-021-00511-z.

6. Fischer U., Koga M., Strbian D., Branca M., Abend S., Trelle S., Paciaroni M., Thomalla G., Michel P., Nedeltchev K., Bonati L. H., Ntaios G., Gattringer T., Sandset E.-C., Kelly P., Lemmens R., Sylaja P. N., Aguiar de Sousa D., Bornstein N. M., Gdovinova Z., Yoshimoto T., Tiainen M., Thomas H., Krishnan M., Shim G. C., Gumbinger C., Vehoff J., Zhang L., Matsuzono K., Kristoffersen E., Desfontaines P., Vanacker P., Alonso A., Yakushiji Y., Kulyk C., Hemelsoet D., Poli S., Paiva Nunes A., Caracciolo N., Slade P., Demeestere J., Salerno A., Kneihsl M., Kahles T., Giudici D., Tanaka K., Räty S., Hidalgo R., Werring D. J., Göldlin M., Arnold M., Ferrari C., Beyeler S., Fung C., Weder B. J., Tatlisumak T., Fenzl S., Rezny-Kasprzak B., Hakim A., Salanti G., Bassetti C., Gralla J., Seiffge D. J., Horvath T., Dawson J. Early versus Later Anticoagulation for Stroke with Atrial Fibrillation. New England Journal of Medicine. 2023;388(26):2411–2421. DOI: 10.1056/NEJMoa2303048.

7. Shipilovskikh S. A., Vaganov V. Y., Makhmudov R. R., Rubtsov A. E. Synthesis and Antinociceptive Activity of N-Substituted 4-Aryl-4-oxo-2-[(3-thiophen-2-yl)amino]but-2-enamides. Russian Journal of General Chemistry. 2020;90:583–589. DOI: 10.1134/S1070363220040040.

8. Gein V. L., Romanova A. V., Bobrovskaya O. V., Nazarets O. V., Makhmudov R. R., Gradova Е. V. Synthesis and Analgesic Activity of Etyl 4-[(4-Aryl-2-hydroxy-4-oxobut-2-enoyl)amino]benzoates. Russian Journal of General Chemistry. 2022;92:2231–2234. DOI: 10.1134/S1070363222110056.

9. Lipin D. V., Denisova E. I., Shipilovskikh D. A., Makhmudov R. R., Igidov N. M., Shipilovskikh S. A. Synthesis, Intramolecular Cyclization, and Anti-inflammatory Activity of Substituted 2-[2-(4-R-Benzoyl) hydrazinylidene]-4-oxobutanoic Acids. Russian Journal of Organic Chemistry. 2022;58:1759–1768. DOI: 10.1134/S1070428022120041.

10. Sharavyeva, Y. O., Siutkina, A. I., Chashchina, S. V. Novikova V. V., Makhmudov R. R., Shipilovskikh S. A. Synthesis, analgesic and antimicrobial activity of substituted 2-(3-cyano-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen-2-ylamino)-4-oxo-4-phenylbut-2-enoates. Russian Chemical Bulletin. 2022;71:538–542. DOI: 10.1007/s11172-022-3445-y.

11. Gein V. L., Nazarets O. V., Romanova A. V., Bobrovskaya O. V., Novikova V. V., Makhmudov R. R., Balyukina L. A. Synthesis and Biological Activity of 4-Aryl-2-hydroxy-4-oxo-N-(2-sulfamoylphenyl)but-2-enamides. Russian Journal of General Chemistry. 2023;93:1023–1027. DOI: 10.1134/S107036322305002X.

12. Igidov S. N., Turyshev A. Y., Chashchina S. V., Shipilovskikh D. A., Chernov I. N., Zvereva O. V., Silaichev P. S., Igidov N. M., Shipilovskikh S. A. Synthesis and anti-inflammatory activity of N-arylamides of 4-aryl- and 4-(thiophen-2-yl)-2-[2-(furan-2-carbonyl)hydrazono]-4-oxobutanoic acids. Russian Chemical Bulletin. 2023;72:2241–2248. DOI: 10.1007/s11172-023-4021-9.

13. Собин Ф. В., Пулина Н. А., Новикова В. В. Изучение противогрибковой активности экспериментальных мягких лекарственных форм на основе гидразонопроизводного гетариламида 4-фенил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновой кислоты. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2022;11(4):43–47. DOI: 10.33380/2305-2066-2022-11-4(1)-43-47.

14. Mahdian M., Ebadi A., Bahmani A., Dastan D., Zolfigol M. A., Chehardoli G. Synthesis, Molecular Modeling, and Biological Evaluation of New N-(Benzo[d]thiazol-2-yl)-3-amino-but-2-enamide Derivatives as Cytotoxic Agents, Organic Preparations and Procedures International. Organic preparations and procedures international. 2023. DOI: 10.1080/00304948.2023.2260727.

15. Pulina N. A., Sobin F. V., Syropyatov B. Ya., Mokin P. A., Kovaleva M. Yu. Synthesis and anticoagulant activity of α-oxocarboxylic acid derivatives. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2013;46(12):711–714. DOI: 10.1007/s11094-013-0875-8.

16. Старкова А. В., Сыропятов Б. Я., Собин Ф. В., Пулина Н. А. Оценка влияния 4-хлорфенил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеноата тиазолинаммония на показатели гемостаза у кроликов и мышей при внутрижелудочном введении. Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2014;9:18–21.

17. Старкова А. В., Карпенко Ю. Н., Сыропятов Б. Я., Собин Ф. В., Пулина Н. А. Изучение влияния концентрации в крови 4-хлорфенил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеноата тиазолинаммония на антикоагулянтный эффект при подкожном введении. Пермский медицинский журнал. 2018;35(1):88–94. DOI: 10.17816/pmj35188-94.