Экспериментальная оценка высоких доз L-орнитина L-аспартата при неалкогольном стеатогепатите и его внепеченочных осложнениях

Введение. В доклинических исследованиях на моделях неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) L-орнитина L-аспартат (LOLA) в дозе 1,5 г/кг/сут, эквивалентной рекомендованной для человека (9 г/сут), уменьшал не только выраженность поражения печени, но и проявления нейропсихических и скелетно-мышечных осложнений. Возможность применения более высоких доз LOLA может представлять интерес в рамках разработки новых подходов к фармакотерапии НАСГ.

Цель. Оценка влияния двукратных доз LOLA (3 г/кг/сут) на состояние печени и ассоциированные внепеченочные нарушения при экспериментальном НАСГ у мышей.

Материалы и методы. Мышей-самцов линии C57BL/6 возрастом 2 мес. рандомизировали на 3 группы: 1) Интакт (n = 20); 2) Контроль: алиментарно-токсическая модель НАСГ (n = 25); 3) LOLA: модель НАСГ + LOLA 3 г/кг 1 р/сут внутрижелудочно (n = 25). По окончании 3 мес. индукции НАСГ определяли концентрации аммиака и лактата в крови, уробилиногена и билирубина в моче, а также выполняли функциональную пробу Квика – Пытеля. Когнитивно-поведенческие функции животных оценивали в тестах «Открытое поле», «Черно-белая камера», «Спонтанное чередование в Т-лабиринте» и «Распознавание нового объекта». Исследование барьерных функций тощей и толстой кишки проводили в камере Уссинга. В ткани печени оценивали выраженность воспаления, макро- и микровезикулярного стеатоза, некроза и фиброза.

Результаты и обсуждение. Курсовое введение LOLA предупреждало развитие гипераммониемии (p < 0,05) и билирубинурии (p < 0,01), уменьшало проявления тревожно- и/или депрессивноподобного поведения (p < 0,05, p < 0,01), а также улучшало краткосрочную распознающую память (p < 0,05) мышей. В ткани печени мышей, получавших LOLA, наблюдали значимое снижение выраженности некротических изменений (p < 0,05). Введение LOLA также предотвращало нарушение проницаемости эпителия тощей кишки (p < 0,05), но не оказывало значимого влияния на барьерную функцию толстой кишки.

Заключение. Полученные данные позволяют предполагать сопоставимую эффективность стандартных и двукратных суточных доз LOLA у мышей. Целесообразность и безопасность высокодозовых режимов терапии LOLA требуют оценки в прямых сравнительных исследованиях.

1. Ивашкин В. Т., Драпкина О. М., Маевская М. В., Райхельсон К. Л., Оковитый С. В., Жаркова М. С., Гречишникова В. Р., Абдулганиева Д. И., Алексеенко С. А., Ардатская М. Д., Бакулин И. Г., Бакулина Н. В., Богомолов П. О., Бредер В. В., Винницкая Е. В., Гейвандова Н. И., Голованова Е. В., Гриневич В. Б., Дощицин В. Л., Дудинская Е. Н., Ершова Е. В., Кодзоева Х. Б., Козлова И. В., Комшилова К. А., Конев Ю. В., Корочанская Н. В., Котовская Ю. В., Кравчук Ю. А., Лоранская И. Д., Маев И. В., Мартынов А. И., Мехтиев С. Н., Мишина Е. Е., Надинская М. Ю., Никитин И. Г., Осипенко М. Ф., Остроумова О. Д., Павлов Ч. С., Погосова Н. В., Радченко В. Г., Ройтберг Г. Е., Сайфутдинов Р. Г., Самсонов А. А., Селиверстов П. В., Ситкин С. И., Тарасова Л. В., Тарзиманова А. И., Ткачева О. Н., Ткаченко Е. И., Трошина Е. А., Туркина С.В., Успенский Ю. П., Фоминых Ю. А., Хлынова О. В., Цыганова Ю. В., Шамхалова М. Ш., Шархун О. О., Шестакова М. В. Клинические рекомендации Российского общества по изучению печени, Российской гастроэнтерологической ассоциации, Российского общества профилактики неинфекционных заболеваний, Российской ассоциации эндокринологов, Российского научного медицинского общества терапевтов, Национального общества профилактической кардиологии, Российской ассоциации геронтологов и гериатров по неалкогольной жировой болезни печени. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2025;35(1):94–152. https://doi.org/10.22416/1382-4376-2025-35-1-94-152

2. Rinella M. E., Lazarus J. V., Ratziu V., Francque S. M., Sanyal A. J., Kanwal F., Romero D., Abdelmalek M. F., Anstee Q. M., Arab J. P., Arrese M., Bataller R., Beuers U., Boursier J., Bugianesi E., Byrne C. D., Castro Narro G. E., Chowdhury A., Cortez-Pinto H., Cryer D. R., Cusi K., El-Kassas M., Klein S., Eskridge W., Fan J., Gawrieh S., Guy C. D., Harrison S. A., Kim S. U., Koot B. G., Korenjak M., Kowdley K. V., Lacaille F., Loomba R., Mitchell-Thain R., Morgan T. R., Powell E. E., Roden M., Romero-Gómez M., Silva M., Singh S. P., Sookoian S. C., Spearman C. W., Tiniakos D., Valenti L., Vos M. B., Wong V. W.-S., Xanthakos S., Yilmaz Y., Younossi Z., Hobbs A., Villota-Rivas M., Newsome P. N. A multisociety Delphi consensus statement on new fatty liver disease nomenclature. Journal of Hepatology. 2023;79(6):1542–1556. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2023.06.003

3. Райхельсон К. Л., Маевская М. В., Жаркова М. С., Гречишникова В. Р., Оковитый С. В., Деева Т. А., Марченко Н. В., Прашнова М. К., Ивашкин В. Т. Жировая болезнь печени: новая номенклатура и ее адаптация в Российской Федерации. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2024;34(2):35–44. https://doi.org/10.22416/1382-4376-2024-961

4. Драпкина О. М., Евстифеева С. Е., Шальнова С. А., Куценко В. А., Баланова Ю. А., Имаева А. Э., Капустина А. В., Котова М. Б., Максимов С. А., Муромцева Г. А., Литинская О. А., Покровская М. С., Филичкина Е. М., Сопленкова А. Г., Гоманова Л. И., Долудин Ю. В., Ефимова И. А., Борисова А. Л., Карамнова Н. С., Швабская О. Б., Викторова И. А., Прищепа Н. Н., Редько А. Н., Якушин С. С., Репкина Т. В., Гоношилова Т. О., Кудрявцев А. В., Белова Н. И., Шагров Л. Л., Самотруева М. А., Ясенявская А. Л., Чернышева Е. Н., Глуховская С. В., Левина И. А., Ширшова Е. А., Доржиева Е. Б., Урбанова Е. З., Боровкова Н. Ю., Курашин В. К., Токарева А. С., Рагино Ю. И., Симонова Г. И., Худякова А. Д., Никулин В. Н., Аслямов О. Р., Хохлова Г. В., Соловьева А. В., Родионов А. А., Крячкова О. В., Шамурова Ю. Ю., Танцырева И. В., Барышникова И. Н., Атаев М. Г., Раджабов М. О., Исаханова М.М., Уметов М.А., Эльгарова Л.В., Хакуашева И. А., Ямашкина Е. И., Есина М. В., Куняева Т. А., Никитина А. М., Спиридонова Ю. Е., Саввина Н. В., Наумова Е. А., Юдин В. С., Кескинов А. А., Каштанова Д. А., Юдин С. М., Концевая А. В. Распространенность неалкогольной жировой болезни печени и ее ассоциации с сердечно-сосудистыми факторами риска (данные российских эпидемиологических исследований). Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2025;24(2):4316. https://doi.org/10.15829/1728-8800-2025-4316

5. Younossi Z. M., Kalligeros M., Henry L. Epidemiology of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease. Clinical and Molecular Hepatology. 2025;31(Suppl):S32–S50. https://doi.org/10.3350/cmh.2024.0431

6. Zhi Y., Dong Y., Li X., Zhong W., Lei X., Tang J., Mao Y. Current Progress and Challenges in the Development of Pharmacotherapy for Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis. Diabetes/Metabolism Research and Reviews. 2024;40(7):e3846. https://doi.org/10.1002/dmrr.3846

7. Prikhodko V. A., Okovityi S. V. Current Drug Development Pipeline for MASLD and MASH: Focusing on Cardiovascular Comorbidities. Biomedicines. 2026;14(4):909. https://doi.org/10.3390/biomedicines14040909

8. Kircheis G., Lüth S. Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Properties of L-Ornithine L-Aspartate (LOLA) in Hepatic Encephalopathy. Drugs. 2019;79(Suppl 1):23–29. https://doi.org/10.1007/s40265-018-1023-2

9. Butterworth R. F. L-Ornithine L-Aspartate for the Treatment of Sarcopenia in Chronic Liver Disease: The Taming of a Vicious Cycle. Canadian Journal of Gastroenterology & Hepatology. 2019;2019:8182195. https://doi.org/10.1155/2019/8182195

10. Надинская М. Ю., Маевская М. В., Бакулин И. Г., Бессонова Е. Н., Буеверов А. О., Жаркова М. С., Оковитый С. В., Островская А. С., Гуляева К. А., Ивашкин В. Т. Диагностическое и прогностическое значение гипераммониемии у пациентов с циррозом печени, печеночной энцефалопатией и саркопенией (соглашение специалистов). Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2024;34(1):85–100. https://doi.org/10.22416/1382-4376-2024-34-1-85-100

11. Ismaiel A., Ciornolutchii V., Popa S.-L., Dumitrascu D. L. Can ammonia scavenging treat MASLD? Evaluating the evidence for L-ornithine L-aspartate–A systematic review. European Journal of Clinical Investigation. 2026;56(2):e70185. https://doi.org/10.1111/eci.70185

12. Надинская М. Ю., Оковитый С. В., Приходько В. А., Шептулина А. Ф., Деева Т. А., Маевская М. В., Осипенко М. Ф. Клиническое значение гипераммониемии при неалкогольной жировой болезни печени. Медицинский Совет. 2026;(8):100–112. https://doi.org/10.21518/ms2026-204

13. Nair A., Jacob S. A simple practice guide for dose conversion between animals and human. Journal of Basic and Clinical Pharmacy. 2016;7(2):27–31. https://doi.org/10.4103/0976-0105.177703

14. Приходько В. А., Сысоев Ю. И., Поверяева М. А., Бунят А. В., Карев В. Е., Ивкин Д. Ю., Суханов Д. С., Шустов Е. Б., Оковитый С. В. Влияние эмпаглифлозина и L-орнитина L-аспартата на поведенческо-когнитивные функции и физическую работоспособность при экспериментальном стеатогепатите. Вестник Российского государственного медицинского университета. 2020;(3):53–62. https://doi.org/10.24075/vrgmu.2020.034

15. Prikhodko V. A., Karev V. E., Sysoev Yu. I., Ivkin D. Yu., Okovityi S. V. A Simple Algorithm for Semiquantitative Analysis of Scored Histology Data in the R Environment, on the Example of Murine Non-Alcoholic Steatohepatitis Pharmacotherapy. Livers. 2022;2(4):412–424. https://doi.org/10.3390/livers2040031

16. Приходько В. А., Самарич А. С., Матузок Т. М., Шаркова У. В., Дорощук К. С., Пятченков М. О., Оковитый С. В. Антиангедонический эффект орнитина аспартата при экспериментальном неалкогольном стеатогепатите. Биомедицина. 2025;21(3):113–116. https://doi.org/10.33647/2074-5982-21-3-113-116

17. Pichon C., Nachit M., Gillard J., Vande Velde G., Lanthier N., Leclercq I. A. Impact of L-ornithine L-aspartate on non-alcoholic steatohepatitis-associated hyperammonemia and muscle alterations. Frontiers in Nutrition. 2022;9:1051157. https://doi.org/10.3389/fnut.2022.1051157

18. Wang Z., Wang M., Li J., Yang R., Zeng J., Pan Q., Fan P. Protective effects of L-ornithine L-aspartate on mice with nonalcoholic steatohepatitis and sarcopenic obesity. Journal of Practical Hepatology. 2021;24(5):657–660. https://doi.org/10.3969/j.issn.1672-5069.2021.05.013

19. Rodrigues de Freitas L. B., Longo L., Filippi-Chiela E., de Souza V. E. G., Behrens L., Pereira M. H. M., Leonhard L. C., Zanettini G., Pinzon C.E., Luchese E., Semmelmann Pereira Lima G. J., Cerski C. T., Uribe-Cruz C., Álvares-da-Silva M. R. Ornithine Aspartate and Vitamin-E Combination Has Beneficial Effects on Cardiovascular Risk Factors in an Animal Model of Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Rats. Biomolecules. 2022;12(12):1773. https://doi.org/10.3390/biom12121773

20. Longo L., Aguiar Marschner R., Rodrigues de Freitas L. B., de Bona L. R., Behrens L., Pereira M. H. M., de Souza V. E. G., Leonhard L. C., Zanettini G., Pinzon C. E., Semmelmann Pereira Lima G. J., Schmidt Cerski C. T., Uribe-Cruz C., Magagnin Wajner S., Álvares-da-Silva M. R. Redefining the Role of Ornithine Aspartate and Vitamin E in Metabolic-Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease through Its Biochemical Properties. International Journal of Molecular Sciences. 2024;25(13):6839. https://doi.org/10.3390/ijms25136839

21. Goh E. T., Stokes C. S., Sidhu S. S., Vilstrup H., Gluud L. L., Morgan M. Y. L-ornithine L-aspartate for prevention and treatment of hepatic encephalopathy in people with cirrhosis. The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2018;5(5):CD012410. https://doi.org/10.1002/14651858.CD012410.pub2

22. Драпкина О. М., Ивашкин В. Т., Маев И. В., Ливзан М. А., Дроздова Л. Ю., Жаркова М. С., Ипатов П. В., Калинина А. М., Люсина Е. О., Маевская М. В., Свищева А. А., Шепель Р. Н., Шептулина А. Ф. Диспансерное наблюдение пациентов с алкогольным циррозом печени врачом-терапевтом в первичном звене здравоохранения. Методические рекомендации. Первичная медико-санитарная помощь. 2025;2(1):115–145. https://doi.org/10.15829/3034-4123-2025-33

23. Tsuchida T., Lee Y. A., Fujiwara N., Ybanez M., Allen B., Martins S., Fiel M. I., Goossens N., Chou H.-I., Hoshida Y., Friedman S. L. A simple diet- and chemical-induced murine NASH model with rapid progression of steatohepatitis, fibrosis and liver cancer. Journal of Hepatology. 2018;69(2):385–395. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2018.03.011

24. Prikhodko V. A., Matuzok T. M., Karev V. E., Karavaeva A. V., Spasenkova O. M., Kirillova N. V., Ivkin D. Yu., Okovityi S. V. Glycyrrhizinic Acid and Phosphatidylcholine Combination as a Preventive Therapy for Experimental Murine Non-Alcoholic Steatohepatitis. Livers. 2024;4(1):63–83. https://doi.org/10.3390/livers4010006

25. Приходько В. А., Матузок Т. М., Карев В. Е., Изотова А. Б., Оковитый С. В. Адаптация протокола пробы Квика – Пытеля для оценки антитоксической функции печени у мышей. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2026;15(1):202–209. https://doi.org/10.33380/2305-2066-2026-15-1-2256

26. Seibenhener M. L., Wooten M. C. Use of the Open Field Maze to Measure Locomotor and Anxiety-like Behavior in Mice. Journal of Visualized Experiments. 2015;(96):52434. https://doi.org/10.3791/52434-v

27. Bourin M., Hascoët M. The mouse light/dark box test. European Journal of Pharmacology. 2003;463(1–3):55–65. https://doi.org/10.1016/s0014-2999(03)01274-3

28. Deacon R. M. J., Rawlins J. N. P. T-maze alternation in the rodent. Nature Protocols. 2006;1(1):7–12. https://doi.org/10.1038/nprot.2006.2

29. Leger M., Quiedeville A., Bouet V., Haelewyn B., Boulouard M., Schumann-Bard P., Freret T. Object recognition test in mice. Nature Protocols. 2013;8(12):2531–2537. https://doi.org/10.1038/nprot.2013.155

30. Федорова А. А., Пятченков М. О., Дмитриева Е. А., Калашников Е. А., Иванова Г. Т., Марков А. Г. Барьерные свойства эпителия кишки в динамике развития нефропатии. Российский физиологический журнал им. И. М. Сеченова. 2025;111(11):1844–1859. https://doi.org/10.7868/S2658655X25110101

31. Zhang G., Wang X., Chung T.-Y., Ye W., Hodge L., Zhang L., Chng K., Xiao Y.-F., Wang Y. J. Carbon tetrachloride (CC_l4) accelerated development of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD)/steatohepatitis (NASH) in MS-NASH mice fed western diet supplemented with fructose (WDF). BMC Gastroenterology. 2020;20(1):339. https://doi.org/10.1186/s12876-020-01467-w

32. Sodum N., Rao V., Cheruku S. P., Kumar G., Sankhe R., Kishore A., Kumar N., Rao C. M. Amelioration of high-fat diet (HFD) + CCl4 induced NASH/NAFLD in CF-1 mice by activation of SIRT-1 using cinnamoyl sulfonamide hydroxamate derivatives: in-silico molecular modelling and in-vivo prediction. 3 Biotech. 2022;12(7):147. https://doi.org/10.1007/s13205-022-03192-5

33. Приходько В. А., Матузок Т. М., Елецкая Е. И., Семивеличенко Е. Д., Карев В. Е., Караваева А. В., Ереско С. О., Селизарова Н. О., Ивкин Д. Ю., Оковитый С. В. Гепато- и нейротропная активность комбинации янтарной кислоты, метионина и рибофлавина при экспериментальном неалкогольном стеатогепатите. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2024;87(8):7–15. https://doi.org/10.30906/0869-2092-2024-87-8-7-15

34. Anand A. C., Acharya S. K. The Story of Ammonia in Liver Disease: An Unraveling Continuum. Journal of Clinical and Experimental Hepatology. 2024;14(4):101361. https://doi.org/10.1016/j.jceh.2024.101361

35. Chen H., Ye Y., He T., Li B., Wang Q. Protein lactylation in metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: a mechanistic review. Diabetology & Metabolic Syndrome. 2026;18(1):75. https://doi.org/10.1186/s13098-026-02105-3

36. Бунят А. В., Спасенкова О. М., Карев В. Е., Караваева А. В., Ивкин Д. Ю., Куликов А. Н., Оковитый С. В., Кириллова Н. В. Модификация модели неалкогольной жировой болезни печени у крыс при сочетании гиперкалорийной диеты и гиподинамии. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2021;10(4):155–165. https://doi.org/10.33380/2305-2066-2021-10-4(1)-155-165

37. Prikhodko V. A., Matuzok T. M., Karev V. E., Karavaeva A. V., Spasenkova O. M., Kirillova N. V., Ivkin D. Yu., Okovityi S. V. Glycyrrhizinic Acid and Phosphatidylcholine Combination as a Preventive Therapy for Experimental Murine Non-Alcoholic Steatohepatitis. Livers. 2024;4(1):63–83. https://doi.org/10.3390/livers4010006

38. Yang J., Ou W., Lin G., Wang Y., Chen D., Zeng Z., Chen Z., Lu X., Wu A., Lin C., Liang Y. PAMK Ameliorates Non-Alcoholic Steatohepatitis and Associated Anxiety/Depression-like Behaviors Through Restoring Gut Microbiota and Metabolites in Mice. Nutrients. 2024;16(22):3837. https://doi.org/10.3390/nu16223837

39. Du H., Zhou Y., Wang J., Bai X., Tao B., Chen M. High-fat Fructose diet induces neuroinflammation and anxiety-like behaviors by modulating liver-brain axis communication. Psychopharmacology. 2025;242(12):2651–2664. https://doi.org/10.1007/s00213-025-06820-z

40. Pinçon A., De Montgolfier O., Akkoyunlu N., Daneault C., Pouliot P., Villeneuve L., Lesage F., Levy B. I., Thorin-Trescases N., Thorin É., Ruiz M. Non-Alcoholic Fatty Liver Disease, and the Underlying Altered Fatty Acid Metabolism, Reveals Brain Hypoperfusion and Contributes to the Cognitive Decline in APP/PS1 Mice. Metabolites. 2019;9(5):104. https://doi.org/10.3390/metabo9050104

41. Higarza S. G., Arboleya S., Gueimonde M., Gómez-Lázaro E., Arias J. L., Arias N. Neurobehavioral dysfunction in non-alcoholic steatohepatitis is associated with hyperammonemia, gut dysbiosis, and metabolic and functional brain regional deficits. PLoS One. 2019;14(9):e0223019. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0223019

42. Приходько В. А. Влияние орнитина аспартата и эмпаглифлозина на проявления мнестического дефицита при экспериментальном стеатогепатите. Биомедицина. 2022;18(3):128–132. https://doi.org/10.33647/2074-5982-18-3-128-132

43. Liu C.-H., Zeng Q.-M., Kim W., Kim S. U., Younossi Z. M., Targher G., Byrne C. D., Mantzoros C. S., Charatcharoenwitthaya P., Leclercq I. A., Romero-Gómez M., Tang H., Zheng M.-H. Sarcopenia and MASLD: novel insights and the future. Nature Reviews. Endocrinology. 2026;22(3):139–152. https://doi.org/10.1038/s41574-025-01197-7

44. Deacon R. M. J. Measuring the strength of mice. Journal of Visualized Experiments. 2013;(76):2610. https://doi.org/10.3791/2610

45. Lackner C., Gouw A. S. H., Avancini Ferreira Alves V., Arola J., Bedossa P., Behling C., Brunt E. M., Burt A., Clouston A., Cummings O., Goodman Z. D., Guido M., Guy C., Hubscher S. G., Hytiroglou P., Kleiner D., Pai R., Paradis V., Park Y. N., Rastogi A., Schirmacher P., Wee A., Yano H., Yeh M., Avian A., Tiniakos D. G. Consensus position statements for the standardized application of histological grading and staging systems in MASH clinical trials. Journal of Hepatology. 2026;84(4):693–701. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2025.09.019

46. Симаненков В. И., Маев И. В., Ткачева О. Н., Алексеенко С. А., Андреев Д. Н., Бордин Д. С., Власов Т. Д., Воробьёва Н. М., Гриневич В. Б., Губонина И. В., Дробижев М. Ю., Ефремов Н. С., Каратеев А. Е., Котовская Ю. В., Кравчук Ю. А., Кривобородов Г. Г., Кульчавеня Е. В., Лила А. М., Маевская М. В., Полуэктова Е. А., Попкова Т. В., Саблин О. А., Соловьева О. И., Суворов А. Н., Тарасова Г. Н., Трухан Д. И., Федотова А. В. Синдром повышенной эпителиальной проницаемости в клинической практике. Мультидисциплинарный национальный консенсус. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2021;20(1):2758. https://doi.org/10.15829/1728-8800-2021-2758

47. Benedé-Ubieto R., Cubero F. J., Nevzorova Y. A. Breaking the barriers: the role of gut homeostasis in Metabolic-Associated Steatotic Liver Disease (MASLD). Gut Microbes. 2024;16(1):2331460. https://doi.org/10.1080/19490976.2024.2331460

48. Теплюк Д. А., Левина О. Н., Павлов Ч. С., Сороколетов С. М., Пашкова Е. Ю., Аметов А. С., Большаков С. А., Шутов Е. В. Микробиом кишечника и неалкогольная жировая болезнь печени: перспективы лекарственной терапии. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2024;(10):178–187. https://doi.org/10.31146/1682-8658-ecg-230-10-178-187

49. Luo X., Wang K., Jiang C. Gut microbial enzymes and metabolic dysfunction-associated steatohepatitis: Function, mechanism, and therapeutic prospects. Cell Host & Microbe. 2025;33(6):836–853. https://doi.org/10.1016/j.chom.2025.04.020

50. Li Y., Bao X., Yang F., Tian J., Su W., Yin J., Yao K., Li T., Yin Y. Ornithine α-Ketoglutarate Alleviates Inflammation via Regulating Ileal Mucosa Microbiota and Metabolites in Enterotoxigenic Escherichia coli-Infected Pigs. Frontiers in Nutrition. 2022;9:862498. https://doi.org/10.3389/fnut.2022.862498

51. Wang T., Tian J., Su W., Yang F., Yin J., Jiang Q., Li Y., Yao K., Li T., Yin Y. Effect of Ornithine α-Ketoglutarate on Intestinal Microbiota and Serum Inflammatory Cytokines in Dextran Sulfate Sodium Induced Colitis. Nutrients. 2023;15(11):2476. https://doi.org/10.3390/nu15112476

52. Horvath A., Traub J., Aliwa B., Bourgeois B., Madl T., Stadlbauer V. Oral Intake of L-Ornithine-L-Aspartate Is Associated with Distinct Microbiome and Metabolome Changes in Cirrhosis. Nutrients. 2022;14(4):748. https://doi.org/10.3390/nu14040748

53. Habich D., Horvath A., Feldbacher N., Rebol L., Nepel M., Madl T., Habisch H.-J., Baumann-Durchschein F., Fürst S., Plank J., Rainer F., Spindelböck W., Stauber R. E., Tatscher E., Wagner M., Zollner G., Stadlbauer V. An observational study on the effect of l-ornithine-l-aspartate (LOLA) on the gut microbiome in liver cirrhosis. A single center phase 4 study. Clinical Nutrition. 2026;56:106522. https://doi.org/10.1016/j.clnu.2025.11.007

54. Qi H., Li Y., Yun H., Zhang T., Huang Y., Zhou J., Yan H., Wei J., Liu Y., Zhang Z., Gao Y., Che Y., Su X., Zhu D., Zhang Y., Zhong J., Yang R. Lactobacillus maintains healthy gut mucosa by producing L-Ornithine. Communications Biology. 2019;2:171. https://doi.org/10.1038/s42003-019-0424-4

55. Li Y., Liu Y., Wang J., Gao Y., Zhang Y., Yang R. Gut microbiota L-ornithine promotes resistance to obesity through metabolites mediated immunosuppressive macrophages. Cellular and Molecular Life Sciences. 2025;82(1):426. https://doi.org/10.1007/s00018-025-05882-8