Математические и регуляторные ограничения фактора подобия f₂ при неполном растворении: анализ руководства ICH M13B и применимость альтернативных метрик

Введение. Фактор подобия f₂ (Moore & Flanner, 1996) остается золотым стандартом оценки подобия профилей растворения при фармацевтической разработке, процедурах биовейвера и обосновании пострегистрационных изменений. Однако математическая структура метрики проектировалась во второй половине 1990-х годов исключительно для рутинного контроля качества в условиях полного растворения (Q > 85 %). В международном руководстве ICH M13B (утверждено в августе 2026 г., вступит в силу в марте 2027 года) заложено пороговое правило: профили с высвобождением менее 10 % признаются сопоставимыми без математической оценки, а для профилей со степенью растворения более 10 % требуется расчет f₂ (или Bootstrap f₂). В условиях отсутствия предельного растворения (sink conditions), характерных для действующих веществ II и IV классов биофармацевтической классификационной системы (БКС) в физиологических средах без поверхностно-активных веществ, метрика f₂ теряет чувствительность к относительным кинетическим различиям.

Цель. Анализ математических ограничений фактора подобия f₂ при неполном растворении, сопоставительная оценка метрик f₂, фактора различия f₁ и процедуры двух односторонних тестов (TOST), а также выработка рекомендаций по статистической оценке данных теста сравнительной кинетики растворения (ТСКР) в контексте требований правил ЕАЭС и руководства ICH M13B.

Материалы и методы. На основе критического модельного сценария ТСКР для малорастворимого соединения со средними профилями растворения исследуемого препарата T = (6,0 %; 10,0 %; 13,0 %; 18,0 %) и референтного препарата R = (11,0 %; 18,0 %; 22,0 %; 30,0 %) проведен параллельный расчет метрик f₂ и f₁ в соответствии с Приложением № 5 к Решению Совета ЕЭК от 03.11.2016 № 85, а также оценка эквивалентности с применением подходов TOST.

Результаты и обсуждение. Установлено, что для анализируемого набора данных метрика f₂ составляет 52,49, что формально удовлетворяет критерию подобия (f₂ ≥ 50), несмотря на то что референтный препарат высвобождается в 1,7—1,9 раза полнее и быстрее исследуемого. Напротив, расчет фактора различия f₁ дал значение 41,98 %, что почти в 3 раза превышает нормативный порог допустимого различия (f₁ ≤ 15 %). Отношение средних степеней растворения T/R составило 54,55—60,00 %, что заведомо выходит за стандартные границы эквивалентности (80,00—125,00 %). Выявленный парадокс обусловлен абсолютной размерностью метрики Мура — Фланнера, привязанной к 100-процентной шкале и индифферентной к кратным относительным расхождениям при низких концентрациях аналита.

Заключение. Использование фактора f₂ в интервале неполного растворения (от 10 % до 85 %) создает серьезный регуляторный и технологический риск признания псевдоэквивалентности серий. При проведении ТСКР для труднорастворимых соединений классов II и IV по БКС в средах без добавления ПАВ необходима комплексная статистическая оценка с обязательным расчетом фактора f₁, применением TOST в относительной шкале, а также физиологически обоснованного фармакокинетического моделирования (PBPK).

1. Moore J. W., Flanner H. H. Mathematical comparison of curves with an emphasis on in vitro dissolution profiles. Pharmaceutical Technology. 1996;20(6):64–74.

2. Шохин И. Е., Багаева Н. С., Малашенко Е. А., Кузина В. Н. Методы оценки эквивалентности профилей растворения: современный взгляд (обзор). Разработка и регистрация лекарственных средств. 2020;9(2):145–150. https://doi.org/10.33380/2305-2066-2020-9-2-145-150

3. Shah V. P., Tsong Y., Sathe P., Liu J.-P. In vitro dissolution profile comparison—statistics and analysis of the similarity factor, f2. Pharmaceutical Research. 1998;15(6):889–896. https://doi.org/10.1023/A:1011976615750

4. Ромодановский Д. П., Горячев Д. В. Альтернативные методы расчета сопоставимости профилей растворения при проведении теста сравнительной кинетики растворения. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2021;10(4):197–207. https://doi.org/10.33380/2305-2066-2021-10-4-197-207

5. Ono A., Kurihara R., Terada K., Sugano K. Bioequivalence dissolution test criteria for formulation development of high solubility-low permeability drugs. Chemical and Pharmaceutical Bulletin. 2023;71(3):213–219. https://doi.org/10.1248/cpb.c22-00685

6. Mendyk A., Pacławski A., Szlęk J., Jachowicz R. Implementation of the bootstrap approach to the dissolution profiles comparison with excel spreadsheet. Dissolution Technologies. 2013;20(1):22–27.

7. Paixão P., Gouveia L. F., Silva N., Morais J. A. Evaluation of the bootstrap bias-corrected accelerated method for the similarity factor f₂ confidence interval calculation. The AAPS Journal. 2017;19(4):1089–1098.

8. Tsong Y., Hammerstrom T., Sathe P., Shah V. P. Statistical assessment of mean differences between two dissolution data sets. Drug Information Journal. 1996;30(4):1105–1112. https://doi.org/10.1177/009286159603000427

9. Kollipara S., Prabhat P. K., Saha P., Gupta S., Naidu V. R., Ahmed T. Physiologically based biopharmaceutics modeling coupled with biopredictive dissolution in development of bioequivalent formulation for mesalamine enteric coated tablet: a tough nut to crack. AAPS PharmSciTech. 2025;26(1):1. https://doi.org/10.1208/s12249-024-02990-9

10. Багаева Н. С., Евтюхина Е. И., Щелгачева Д. С., Попова М. О., Арчакова О. А., Комаров Т. Н., Марченко А. Н., Малашенко Е. А., Шохин И. Е. Физиологически обоснованное моделирование фармакокинетики: прошлое, настоящее, будущее (обзор). Разработка и регистрация лекарственных средств. 2025;14(4):183–194. https://doi.org/10.33380/2305-2066-2025-14-4-2183