Preview

Разработка и регистрация лекарственных средств

Расширенный поиск

На­уч­но-про­из­водс­твен­ный ре­цен­зи­ру­емый жур­нал «Раз­ра­бот­ка и ре­гис­тра­ция ле­карс­твен­ных средств» - ак­ту­аль­ное бес­плат­ное прик­ладное из­да­ние и ин­форма­ци­он­ный пор­тал для спе­ци­алис­тов, за­дей­ство­ван­ных в сфе­ре об­ра­щения ле­карс­твен­ных средств. Жур­нал пред­назна­чен для фар­ма­цев­ти­чес­ких пред­при­ятий-про­из­во­дите­лей и их сот­рудни­ков из от­де­лов раз­ра­бот­ки, кон­тро­ля ка­чес­тва, ре­гис­тра­ции, про­из­водс­тва и раз­ви­тия; сот­рудни­ков ла­бора­тор­ных цен­тров, кон­трактно-ис­сле­дова­тель­ских ор­га­низа­ций, на­уч­ных и об­ра­зова­тель­ных уч­режде­ний. Включен в Перечень рецензируемых научных изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, на соискание ученой степени доктора наук с 2015 года.

Включен в Перечень научных изданий, в которых должны быть опубликованы основные результаты исследований в рамках диссертаций по фармацевтическим наукам, представляемых к защите в диссертационных советах РУДН (от 01.10.2018 г.)

Ос­новные пять те­мати­чес­ких разделов жур­на­ла «Раз­ра­бот­ка и ре­гис­тра­ция ле­карс­твен­ных средств» вклю­ча­ют цикл раз­ви­тия ле­карс­твен­но­го средс­тва от его соз­да­ния до по­луче­ния ре­гис­тра­ци­он­но­го удос­то­вере­ния. Пер­вый раздел посвящен поиску и разработке новых лекарственных средств, второй - фар­ма­цев­ти­чес­кой тех­но­логии и рас­смат­ри­ва­ет на­уч­ные и прак­ти­чес­кие нап­равле­ния от раз­ра­бот­ки и про­из­водс­тва ис­ходных фар­ма­цев­ти­чес­ких ин­гре­ди­ен­тов, тех­но­логий и обо­рудо­вания – до соз­да­ния стан­дар­тных и те­рапев­ти­чес­ки эф­фектив­ных ле­карс­твен­ных пре­пара­тов. Третий раздел описывает ана­лити­чес­кие ме­тоди­ки кон­тро­ля ка­чес­тва; чет­вертый раздел пос­вя­щен под­хо­дам к оцен­ке эф­фектив­ности и бе­зопас­ности ле­карс­твен­ных средс­тв, проведению долклинических и клинических исследований; в пя­том разделе рас­смат­ри­ва­ют­ся воп­ро­сы ва­лида­ции ме­тодик, под­го­тов­ки ре­гис­тра­ци­он­но­го досье, жиз­ненный цикл ле­карс­твен­но­го пре­пара­та в GxP ок­ру­жении.

Текущий выпуск

Том 9, № 4 (2020)
Скачать выпуск PDF

ПОИСК И РАЗРАБОТКА НОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

26-31 67
Аннотация

Введение. Одним из интенсивных способов увеличения лечебной эффективности и безопасности лекарственного препарата является сочетание нескольких уже известных субстанций или химических соединений, приводящие к появлению эффекта синергии. Данный метод создания лекарственного препарата представляет собой одну из важнейших тенденций последнего времени, поскольку синергетический эффект позволяет достичь большей фармакологической активности, расширить спектр медицинского применения и уменьшить токсическое действие препарата на организм. К таким активным фармацевтическим субстанциям относится бинарная смесь «Димиксан» (смесь 4,6-динитро-5,7-дихлорбензофуроксана (4,6-ДНДХБФО) и 5-нитро-4,6-дихлорбензофуроксана (5-НДХБФО), которая проявляет потенцированный синергизм в отношении ультрарезистентного микроорганизма – плесневого гриба вида Aspergillius niger. Однако механизм синергизма смеси 5-НДХБФО – 4,6-ДНДХБФО совершенно не изучен. Результаты определения термодинамических характеристик и фазовых равновесий в этих системах позволят определить характер взаимодействия между 5-НДХБФО и 4,6-ДНДХБФО, что, несомненно, будет способствовать оптимальной организации производства перспективного лекарственного препарата.

Цель. Установления характера взаимодействия между 5-НДХБФО и 4,6-ДНДХБФО в бинарной системе.

Материалы и методы. Методом дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) изучены фазовые равновесия в системе 5-НДХБФО и 4,6-ДНДХБФО в широком диапазоне концентраций компонентов. По диаграмме состояния определены термодинамические характеристики эвтектики: энтальпия и энтропия плавления смесей 5-НДХБФО – 4,6-ДНДХБФО при различных соотношениях компонентов.

Результаты и обсуждение. На основе результатов исследования выявлены фазовые реакции с физико-химическим взаимодействием 5-НДХБФО и 4,6-ДНДХБФО в двухкомпонентных системах с образованием эвтектических сплавов типа «твердый раствор». Определены удельные значения энтальпий плавления эвтектических составов, по которым рассчитаны энтропии плавления.

Заключение. Установлен характер взаимодействия между 5-НДХБФО и 4,6-ДНДХБФО в системе, приводящий к появлению эффекта синергии. Полученные результаты имеют важное значение для прогнозирования эвтектических составов 5-НДХБФО и 4,6-ДНДХБФО в качестве фармацевтически активных субстанций, обладающих повышенной биологической активностью.

32-39 57
Аннотация

Введение. Биологически активные соединения 4,6-динитро-5,7-дихлорбензофуроксан (4,6-ДНДХБФО) и 5-нитро-4,6-дихлорбензофуроксан (5-НДХБФО) эффективно подавляют ультрарезистентные микроорганизмы: стафилококк золотистый Staphylococcus aureus, патогенные виды грибов – Aspergillius niger, Coniophora cerebella, Candida albicanas и др. Смесевые системы на основе 4,6-ДНДХБФО и 5-НДХБФО проявляют высокую потенцированную синергетическую активность в отношении Aspergillius niger. На сегодняшний день отсутствуют полноценные исследования по изучению механизма синергизма 5-НДХБФО и 4,6-ДНДХБФО в твердофазной системе. Результаты исследования ИК-спектров твердофазных систем 5-НДХБФО – 4,6-ДНДХБФО позволят установить характер взаимодействия между компонентами в бинарной смеси, приводящий к возникновению данного эффекта.

Цель. Экспериментальное изучение межмолекулярного взаимодействия 5-НДХБФО с 4,6-ДНДХБФО методом ИК-спектроскопии.

Материалы и методы. Методом ИК-спектроскопии исследовано межмолекулярное взаимодействие 5-НДХБФО с 4,6-ДНДХБФО при их различном соотношении в твердофазной системе.

Результаты и обсуждение. На основе результатов исследования выявлено физико-химическое взаимодействие 5-НДХБФО с 4,6-ДНДХБФО в твердофазных системах. Выявлены сдвиги и изменения интенсивностей характеристических частот функциональных групп, участвующих в образовании межмолекулярных связей между 5-НДХБФО и 4,6-ДНДХБФО.

Заключение. Установлен характер взаимодействия между 4,6-ДНДХБФО и 5-НДХБФО в твердофазной системе, приводящий к появлению эффекта синергии. Взаимодействие 5-НДХБФО с 4,6-ДНДХБФО в бинарной системе обусловлено образованием межмолекулярной водородной связи. Во взаимодействии принимают участие протон молекулы 5-НДХБФО, кислород фуроксановго кольца 4,6-ДНДХБФО, а также атом галогена 4,6-ДНДХБФО при эквимолярном соотношении компонентов твердофазной системы.

40-43 76
Аннотация

Введение. Липиды широко распространенная в природе группа биологически активных веществ, составляющая основную массу органических веществ всех живых организмов. Они накапливаются в растениях в семенах, а также в плодах и выполняют ряд жизненноважных функций: являются основными компонентами клеточных мембран и энергетическим запасом для организма.

Цель. Исследование нейтральных липидов плодов овса посевного (Avena sativa L.).

Материалы и методы. Объектами исследования служили плоды (зерна) овса посевного сорта «Ташкент 1», заготовленные в Республике Узбекистан.

Результаты и обсуждения. Установлено, что нейтральные липиды зерен овса содержат 13 жирных кислот с преобладанием суммы олеиновой, линоленовой и линолевой кислот. Суммарная степень ненасыщенности составило почти 78 %. В ИК спектре МЭЖК наблюдалось полосы поглощения, характерные для этих веществ.

Заключение. По результатам анализа НЛ зерна овса состояли из триацилглицеридов и свободных ЖК, которым сопутствовали углеводороды, фитостеролы, тритерпенолы и токоферолы.

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ТЕХНОЛОГИЯ

44-52 67
Аннотация

Введение. Инновационная фармацевтическая субстанция на основе производного 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана обеспечивает продолжительную активацию AMPA-рецепторов и выработку нейротрофических факторов, что позволяет использовать его для терапии когнитивных нарушений и реабилитации пациентов, перенесших острую гипоксию мозга. Учитывая, что данная субстанция способна всасываться через стенки желудочно-кишечного тракта и проходить через гематоэнцефалический барьер, ограничений при разработке пероральной лекарственной формы не существует. Кроме того, пероральная лекарственная форма имеет значительные преимущества при применении в гериатрической и педиатрической практике.

Цель. Цель работы заключалась в проведении сравнительного исследования возможности применения желатиновых и гипромеллозных капсул для разработки состава и технологии получения лекарственной формы, содержащей фармацевтическую субстанцию на основе производного 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана.

Материалы и методы. Изучение теста «Растворение» желатиновых и гипромеллозных капсул проводили на аппарате ERWEKA DT  720 «Лопастная мешалка» при скорости вращения мешалки 50 об/мин в трех средах: pH 1,2, pH 4,5 и pH 6,8. Содержание субстанции в каждой пробе определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с УФ-детектированием.

Результаты и обсуждение. Приведены результаты разработки и испытаний капсул, содержащих оригинальную фармацевтическую субстанцию ноотропного действия на основе производного 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана, обладающую низкими фармацевтикотехнологическими характеристиками, практически не растворимую в воде. Значение D/S составило ≥250,00 мл в каждом физиологическом диапазоне pH. Результаты определения растворения разработанной лекарственной формы в трех средах при значениях pH 1,2, pH 4,5 и pH 6,8 показали положительное влияние использованной технологии на растворимость субстанции.

Заключение. Показано существенное увеличение растворимости практически нерастворимой субстанции производного 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана в разработанной лекарственной форме, что является результатом применения обоснованного комплекса вспомогательных веществ и технологии влагоактивизированного гранулирования. Согласно полученным результатам за 45 минут в среду растворения с рН 4,5 переходит (77,60 ± 2,50) % субстанции. Результаты исследования используются для разработки технологической схемы получения лекарственной формы, ее показателей и норм качества.

53-58 74
Аннотация

Введение. Виброкавитационные гомогенизаторы находят все большее применение в различных отраслях промышленности, в том числе и в фармацевтической – для приготовления кремов, гелей для придания им однородного состава, а в последнее время и для экстрагирования ценных веществ из материалов растительного происхождения. Как было показано нами ранее, сравнение экстрагирования диосцина из семян пажитника сенного, проведенного в аппаратах различных конструкций, при одинаковых условиях организации процесса показало, что наиболее эффективным способом оказался способ экстрагирования в виброкавитационном поле. Очевидно, это связано с тем, что кавитация снижает диффузионное сопротивление процесса и таким образом повышает интенсивность процесса переноса массы вещества из твердой фазы в раствор. Однако процесс экстрагирования в аппаратах такого типа является сложным и сопровождается измельчением семян, что приводит к изменению дисперсного состава твердой фазы. В более ранних работах на примере извлечения диосцина из семян пажитника сенного показано, что повышение частоты вращения ротора увеличивает выход БАВ. Однако тонкое измельчение сырья часто приводит к образованию слоя осадка, загрязняющего раствор балластными веществами и затрудняющего его очистку, а также снижает выход БАВ, поэтому изучение этого процесса является необходимым для регулирования дисперсного состава, чтобы обеспечить наибольшую эффективность экстрагирования в аппаратах такого типа.

Цель. Провести теоретический и экспериментальный анализ процесса измельчения частиц семян пажитника сенного в виброкавитационном гомогенизаторе, сопровождающимся экстрагированием БАВ, а также получить зависимости, позволяющие оценить вклад измельчения при формировании дисперсного состава шрота в данном аппарате и определить средний размер частиц в результате дробления.

Материалы и методы. Первым этапом исследования стал теоретический анализ процесса измельчения, так как он является частным случаем большого класса процессов, в которых дисперсный состав твердой фазы непостоянен. Поэтому в данной работе для математического описания измельчения частиц использована модель, учитывающая кинетические особенности рассматриваемого процесса. Экспериментальное изучение извлечения ценных компонентов из растительного сырья проводилось на лабораторной установке с виброкавитационным гомогенизатором периодического действия. В качестве сырья были использованы семена пажитника сенного, приобретенных в фирме ООО «Стоинг» г. Москва (Россия). Товароведческий анализ показал соответствие сырья требованиям ГФ XIV издания. Исходный водный раствор этанола (объемной концентрацией 60 %) с семенами пажитника сенного загружался в стакан 6, в объеме 0,2 литра, затем ротор аппарата приводился во вращение и выводился на заданную частоту вращения. Опыты проводились виброкавитационный гомогенизаторе, который представляет лабораторный образец аппарата, изготовленного в СПбГТИ(ТУ), состоящий из статора и ротора, вращающегося при частоте вращения – 1000, 3000 и 5000 об/мин (16,7; 50 и 83,3) 1/с. При каждом значении частоты вращения ротора время процесса варьировалось в диапазоне от 0 до 50 минут, причем процесс вели в течение 60, 120, 180, 240 и 300 секунд. Исследования проведенные в течение 5 минут и более показали, что дисперсный состав шрота практически не изменяется во времени, но существенно зависит от частоты вращения ротора. Таким образом, после 5 минут наступает некая стабилизация дисперсного состава и дальнейшее пребывание материала в аппарате не приводит к заметному изменению дисперсного состава. После каждого опыта шрот отбирали, высушивали и проводили ситовой анализ дисперсного состава.

Результаты и обсуждение. По результатам, полученным при обработке экспериментальных данных по уравнению, были рассчитаны значения средней вероятности измельчения частиц и, как оказалось, она практически не зависит от времени, а зависит только от частоты вращения ротора. Была получена зависимость изменения средней вероятности измельчения частиц при различной частоте вращения ротора. Анализ этих результатов показал, что величина средней вероятности измельчения частиц в кавитационном гомогенизаторе увеличивается с повышением частоты вращения ротора, что вполне ожидаемо, так как возрастает частота контактов частиц с рабочими органами аппарата. Кроме того, полученная зависимость для средней вероятности измельчения частиц имеет линейный характер. Данное выражение достаточно точно описывает значения изменения во времени относительной массы частиц в рабочем диапазоне n = 16,7 – 83,3 1/с. С учетом этих значений экспериментальные и расчетные результаты имеют хорошее совпадение.

Заключение. Предложенный подход и полученные результаты могут быть использованы для оценки дисперсного состава частиц, получаемых и в других конструкциях аппаратов подобного действия.

59-64 66
Аннотация

Введение. В статье представлены данные по предварительному обоснованию применения мягких контактных линз в качестве носителя офтальмологических растворов и их доставки к тканям глаза.

Цель. Цель исследования – разработка состава офтальмологической транспортной системы для лечения глаукомы. Также предложены алгоритмы изготовления лекарственных препаратов для загрузки офтальмологических растворов.

Материалы и методы. Приготовление раствора гиалуроната натрия. проводили по методике, описанной в Европейской Фармакопее 7.0 [01/2011: 1472] (гиалуронат натрия).

Результаты и обсуждение. Проведенное исследование с целью обоснования концентрации гиалуроната натрия позволило определить его концентрацию, дающую уровень вязкости максимально приближенный к верхнему пределу, установленному в Российской фармакопее. Буферный раствор был выбран с учетом критериев использования как можно меньшего количества компонентов в офтальмологическом растворе. Также установлено, что чем больше компонентов добавляется в вязкий раствор, тем больше снижается уровень вязкости. Таким образом, начальная вязкость раствора, содержащего гиалуронат натрия, составила 149,59 мм2/с, а после добавления активного фармацевтического вещества она снизилась до 88,49 мм2/с и 81,36 мм2/с для модельного раствора № 1 и 2 соответственно. После добавления лимонной кислоты и динатриевого гидрофосфата вязкость модельного раствора составила 78,11 мм2/с и 75,28 мм2/с для модельного раствора № 1 и 2 соответственно.

Заключение. В результате проведенных исследований были предложены две альтернативные модельные композиции офтальмологического раствора для насыщения мягких контактных линз для лечения глаукомы. Обоснован выбор активных фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ. Описана и объяснена технологическая процедура приготовления модельного раствора, где наибольшее внимание уделялось растворению гиалуроната натрия в очищенной воде.

66-71 66
Аннотация

Введение. В 2018 году в России меланома вышла на одну из лидирующих позиций по числу больных с впервые установленным диагнозом злокачественного новообразования. Данная форма рака кожи обладает высокой степенью злокачественности и стремительным прогрессированием, что приводит к самым тяжелым последствиям. Применение методов ядерной медицины необходимо на стадиях уточнения диагноза, поиска удаленных метастазов и контроля хода лечения. Работа посвящена одному из этапов разработки радиофармацевтического лекарственного препарата (РФЛП) для диагностики злокачественной меланомы и её метастазов на основе синтетического аналога α-меланоцитстимулирующего гормона (САГ) и радионуклида Тс-99m.

Цель. Выбор оптимальных условий получения комплексного соединения САГ ∙ 99mTc и изучение в экспериментах in vitro возможности использования его в качестве диагностического средства.

Материалы и методы. Проведена экспериментальная работа по оптимизации условий получения комплексного соединения САГ ∙ 99mTc. Изучены связывание и интернализация этого соединения клетками меланомы линии В16-F0.

Результаты и обсуждение. Получены результаты мечения САГ радионуклидом 99mТс в широком диапазоне условий, как прямым методом, так и с использованием промежуточного комплекса. Целевое соединение быстро связывается с клетками меланомы В16-F0. Степень интернализации более 85 %.

Заключение. По результатам химических опытов и данных экспериментов in vitro найдены оптимальные условия получения комплексного соединения САГ ∙ 99mTc с радиохимическим выходом более 90 %. Подтверждены специфичность и рецепторный механизм связывания изученного соединения с клетками меланомы.

72-78 62
Аннотация

Введение. В работе рассмотрены пути оптимизации технологии получения настойки из пустырника травы при одновременном снижении содержания спирта этилового в готовом продукте. Изучены качественные и количественные показатели настойки в зависимости от использованного метода экстрагирования и концентрации экстрагента.

Цель. Изучить возможность снижения содержания спирта этилового в лекарственном препарате «Пустырника настойка».

Материалы и методы. Проведено сравнение количественных и качественных показателей образцов настоек, изготовленных методами перколяции, мацерации, дробной мацерации, модифицированной дробной мацерации. Проведено сравнение показаний к применению настойки и настоя из пустырника травы. Количественные показатели для сравнения образцов использовались: «Сухой остаток», «Содержание спирта этилового», «Микробиологическая чистота», «Количественное определение», «Качественные реакции» – наличие в образцах фенольных соединений, флавоноидов (качественные реакции, метод ВЭЖХ), иридоидов (метод ТСХ).

Результаты и обсуждение. Разработанный метод модифицированной дробной мацерации заключается в экстрагировании растительного сырья сначала более концентрированным экстрагентом (в нашем случае спиртом этиловым 80 %, 60 %, 40 %), затем последующее экстрагирование растительного сырья водой очищенной. Проведено сравнение наличия различных классов биологически активных веществ в настойках полученных разными технологическими методами и в настоях.

Заключение. Установлено, что наиболее рациональным является получение настойки методом модифицированной дробной мацерации с содержанием спирта этилового в готовом продукте не менее 35 %. Результаты данных исследований могут быть использованы в фармацевтической промышленности для получения лекарственных препаратов экстрактивными методами, а также для исследований оптимизации технологии получения экстрактивных препаратов из лекарственного растительного сырья.

79-87 68
Аннотация

Введение. 1-[2-(2-бензоилфенокси)этил]-6-метилурацил, как вещество предназначенное для лечения ВИЧ-1 инфекции, представляет научный интерес, но его низкая биодоступность при пероральном способе введения приводит к ограничению использования. Поэтому была поставлена задача увеличения его растворимости путем получения твердой дисперсии и впоследствии создание твёрдой лекарственной формы на ее основе.

Цель. Разработка состава и технологии таблеток на основе 1-[2-(2-бензоилфенокси)этил]-6-метилурацила с необходимыми технологическими свойствами, обеспечивающих максимально полное высвобождение действующего вещества in vitro.

Материалы и методы. Фармацевтическая субстанция 1-[2-(2-бензоилфенокси)этил]-6-метилурацила представляет собой кристаллический порошок. Относится к ФС с низкой растворимостью. В качестве матрицы для создания твердой дисперсии использовали лактозу, Kollidon® 17 PF, Kollidon® 30, Kollidon® VA64, Kollidon® 90F и ПЭГ-6000. Твердые дисперсии получали двумя методами – совместного плавления и испарения растворителя. Технологические свойства субстанции, таблетмасс и показатели качества таблеток определяли по методикам, описанным в ГФ XIV.

Результаты и обсуждение. В статье приведены результаты разработки состава и технологии лекарственного препарата в форме таблеток на основе субстанции 1-[2-(2-бензоилфенокси)этил]-6-метилурацил. Для улучшения биофармацевтических свойств 1-[2-(2-бензоилфенокси) этил]-6-метилурацила применен технологический прием создания твердой дисперсии.

Заключение. Изучение профилей высвобождения показало, что создание твердой дисперсии с повидоном Kollidon 17PF позволило улучшить полноту и интенсивность высвобождения субстанции из таблеток в среду растворения.

88-92 65
Аннотация

Введение. Одной из современных лекарственных форм с оптимальными биофармацевтическими свойствами для лечения и профилактики заболеваний полости рта является стоматологический гель. Перспективным действующим веществом с антибактериальным и противовоспалительным действием, способным образовывать устойчивые дисперсные системы с гелеобразующими компонентами, является изохинолиновый алкалоид берберин. Примечательно, что несмотря на выраженную противомикробную активность алкалоида берберина, в настоящее время на фармацевтическом рынке в обращении нет ни одной стоматологической лекарственной формы с данным компонентом, в связи с чем исследования в данном направлении представляют большой интерес.

Цель. Выбор оптимальной технологии получения стоматологического геля с берберином для лечения заболеваний полости рта.

Материалы и методы. Берберина бисульфат (ЗАО «Вифитех», Оболенск, Московская область, РФ), полоксамеры P407 и P338 (EP, USP/N; BASF, Германия), пропиленгликоль (USP; BASF, Германия), натрия хлорид (Sigma-Aldrich, Германия, кат. № S9888), муцин типа II из желудка свиньи (Sigma-Aldrich, Германия, кат. № M2378). При разработке состава и технологии получения гелей использовали магнитную мешалку с функцией регулирования температурного режима (C-MAG HS 7 фирмы IKA, Германия). Гели готовили «горячим методом» и «холодным методом».

Результаты и обсуждение. Изготовление геля «горячим методом» обеспечило получение однородной лекарственной формы. Полученная величина pH укладывается в диапазон оптимальных значений. Измерение удельной силы отрыва модельного образца геля показало выраженные мукоадгезивные свойства, что указывает на отсутствие необходимости корректировки данного параметра путём введения дополнительных компонентов в рецептуру. Метод спектроскопии применим для анализа геля с берберином. Установлено, что для разработки процедуры определения подлинности требуется значительное разведение стандартного образца субстанции.

Заключение. Изготовление образца лекарственной формы «горячим методом» является оптимальным, что, вероятно, связано с эффектом солюбилизации и лучшим распределением действующего вещества в основе.

МЕТОДЫ АНАЛИЗА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

93-98 66
Аннотация

Введение. Количественное определение действующего вещества является необходимой и едва ли не самой значимой частью контроля качества лекарственного средства. Выполнение высоких требований, предъявляемых к аналитическим методикам количественного определения, гарантирует валидация используемых методик. Представленная работа посвящена разработке и валидации методики количественного определения действующего вещества методом спектрофотометрии в лекарственной форме отечественного противоопухолевого и антиангиогенного лекарственного средства «Димерный макроциклический танин (ДМТ) лиофилизат для приготовления раствора для инъекций 100 мг».

Цель. Разработка и валидация методики количественного определения основного вещества для стандартизации препарата «ДМТ лиофилизат для приготовления раствора для инъекций 100 мг».

Материалы и методы. В работе использованы «ДМТ лиофилизат для приготовления раствора для инъекций 100 мг» и ДМТ, активная фармацевтическая субстанция. Метод исследования: спектрофотометрия.

Результаты и обсуждение. Разработана методика количественного определения действующего вещества в лиофилизированной лекарственной форме ДМТ методом прямой УФ-спектрофотометрии. Определены валидационные характеристики разработанной методики.

Заключение. Результаты валидации показали, что методика количественного определения ДМТ в лекарственной форме обеспечена приемлемой правильностью, прецизионностью и линейностью. Полученные результаты соответствуют принятым критериям, что позволяет использовать разработанную методику для оценки качества лекарственного средства.

99-106 57
Аннотация

Введение. Перспективными источниками получения лекарственных препаратов противовоспалительного действия, представляющими интерес для практической медицины, являются субстанции растительного происхождения. Эвкалимин, выделенный из листьев или побегов эвкалипта прутовидного (Eucalyptus viminalis Labil) семейства миртовые (Myrtaceae). Субстанция представляет собой очищенную сумму терпеноидных фенолоальдегидов флороглюцинового ряда (эуглобалей) и тритерпеноидов.

Цель. Создание карандашей лекарственных с эвкалимином для профилактики и лечения воспалительных заболеваний кожи. Материалы и методы. Объект исследования эвкалимин. Проведено изучение формы и размера частиц экалимина и его распределение в различных дисперсионных средах: цетиловый спирт, стеариловый спирт, воск эмульсионный, масло касторовое, масло персиковое, вазелин медицинский.

Результаты и обсуждение. В статье представлены результаты экспериментальных исследований обоснования выбора вспомогательных веществ для карандашей лекарственных и их стандартизация.

Заключение. Разработан состав и технология карандашей лекарственных с эвкалимином для наружного применения, установлены показатели качества.

107-114 61
Аннотация

Введение. Современные фармакогностические исследования направлены на поиск растительных биологически активных индивидуальных соединений (далее – РБАИС), выделяемых из растительных экстрактов.

Цель. Валидация методики ВЭЖХ-УФ количественного определения сапогенина диосгенина в растительных экстрактах из семян пажитника сенного.

Материалы и методы. Объектом изучения являлось сырьё – семена пажитника сенного, производимых в качестве лекарственного растительного сырья, ООО «Шалфей» (г. Иркутск). Валидация методики была проведена по параметрам: специфичность, линейность, правильность, прецизионность в соответствии с требованиями ГФ XIV. Для анализа использовалась одна серия лекарственного растительного сырья: номер серии – 010117, дата выпуска – 15 февраля 2017 г.

Результаты и обсуждение. Определены валидационные характеристики и экспериментально подтверждено их соответствие необходимым критериям приемлемости.

Заключение. Установлено, что разработанная методика идентификации и количественного определения диосгенина в экстрактах семян пажитника сенного методом ВЭЖХ-УФ является правильной, прецизионной, специфичной и линейной в аналитической области.

116-120 60
Аннотация

Введение. Для стандартизации показателей качества в течение предполагаемого срока хранения, разработанного лекарственного препарата налтрексона гидрохлорида в форме назального спрея, содержащего высокую концентрацию полоксамера, а также бензалкония хлорид в качестве консерванта, проведено исследование по микробиологическим показателям. Изучена возможность применения метода мембранной фильтрации при испытании опытных образцов, рекомендованного ГФ XIV.

Цель. Изучение и подбор условий проведения испытаний по показателю «микробиологическая чистота» образцов назального спрея, содержащего налтрексона гидрохлорид.

Материалы и методы. В качестве объекта исследования использовали образцы назального спрея налтрексона гидрохлорида. При анализе микробиологической чистоты применяли метод мембранной фильтрации, рекомендованный в ГФ XIV.

Результаты и обсуждение. В рамках проведенного исследования установлено, что образцы препарата отвечают требованиям по микробиологическому показателю для препаратов категории 2. Проверка пригодности метода для образцов лекарственной формы показала, что антимикробное действие препарата полностью снимается промыванием фильтра, что доказано посевом индикаторных тестмикроорганизмов, количественный и качественный характер роста, которых не отличался от контроля без препарата.

Заключение. В результате проведенных исследований подобраны и обоснованы оптимальные условия проведения испытаний по показателю «Микробиологическая чистота» для назального спрея, содержащего налтрексона гидрохлорид.

121-127 59
Аннотация

Введение. Бензалконий хлорид широко используют в качестве консерванта в лекарственных средствах. Для количественного определения бензалкония хлорида часто используют хроматографические методики, описанные в Европейской и Американских фармакопеях. В них используют нитрильный сорбент. Однако в целях унификации методик и упрощения технологии контроля качества в процессе производства целесообразно адаптировать методики для определения основного компонента.

Цель. Разработать методику количественного определения бензалкония хлорида в назальном спрее, содержащем термочувствительный полимер полоксамер 407 и провести ее валидацию.

Материалы и методы. В качестве объекта исследования использовали назальный спрей налтрексона гидрохлорида. Использовали жидкостный хроматограф Dionex UltiMate 3000 (Thermo Fisher Scientific, США) с диодно-матричным детектором.

Результаты и обсуждение. В работе изучена возможность применения раннее разработанной методики количественного определения налтрексона гидрохлорида для количественного определения бензалкония хлорида в составе назального спрея. На основании полученных результатов внесены изменения в методику количественного определения бензалкония хлорида.

Заключение. В результате проведенных исследований подобраны наиболее приемлемые условия пробоподготовки назального спрея для количественного определения консерванта. Разработанная методика предусматривает условия хроматографирования ранее применяемые для определения налтрексона гидрохлорида, что позволяет максимально эффективно использовать оборудование в процессе анализа готового лекарственного средства. Проведена валидация методики и доказаны ее специфичность, линейность, правильность и прецизионность.

128-135 66
Аннотация

Введение. В настоящее время на территории Российской Федерации злокачественными опухолями заболевают более 600 тысяч человек в год. Несмотря на большой выбор противоопухолевых препаратов и разнообразие механизмов их действия, эффективность существующих препаратов продолжает оставаться недостаточной. Основными недостатками большинства противоопухолевых препаратов являются возникновение толерантности к ним опухолевых клеток, ограниченный спектр действия и высокая токсичность. В связи с этим создание эффективных оригинальных отечественных противоопухолевых препаратов по-прежнему сохраняет свою актуальность. Среди многочисленных природных и синтетических гетероциклических соединений, проявляющих противоопухолевую активность все больший интерес вызывают производные индоло[2,3-а]карбазола, способные к инициации различных путей гибели опухолевых клеток. Основными мишенями для их действия являются топоизомеразы и протеинкиназы, играющие важную роль в процессах репликации, транскрипции, репарации или рекомбинации дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Помимо противоопухолевой активности данная группа соединений проявляет антибактериальную, антипротозойную и иммуномодулирующую активность, что делает их весьма перспективным классом кандидатов на создание новых лекарственных препаратов.

Текст. Целью данного обзора является обсуждение инструментальных методов качественного и количественного анализа производных индоло[2,3-а]карбазола, применяемых в ведущих фармакопеях мира. Данные методы могут быть использованы как при фармакокинетических исследованиях, так и при стандартизации этих соединений, в виде фармацевтических субстанций или в составе лекарственных форм.

Заключение. Для дальнейшего внедрения новой группы противоопухолевых лекарственных средств на основе производных индоло[2,3-а] карбазола в медицинскую практику необходимо глубокое и тщательное исследование их физико-химических свойств. Обоснование и разработка методик анализа позволяют разработать методы, применимые для фармакокинетического анализа, так и нормативные документы по контролю качества и стандартизации производных индоло[2,3-а]карбазола как фармацевтических субстанций. Изучение специальной литературы, в которой описаны методы анализа производных индоло[2,3-а]карбазола, свидетельствует о том, что для определения подлинности и количественного анализа данных соединений наиболее часто используются спектрометрические (инфракрасная и ультрафиолетовая спектрометрия) и хроматографические (тонкослойная хроматография и высокоэффективная жидкостная хроматография) методы.

136-140 59
Аннотация

Введение. В обзоре описаны физико-химические свойства гиалуроновой кислоты, благодаря которым она нашла применение в офтальмологии. Также были рассмотрены способы определения гиалуроновой кислоты с помощью различных аналитических методов.

Текст. Гиалуроновая кислота (ГК) – это высокомолекулярный гликозаминогликан, который состоит из повторяющихся дисахаридов N-ацетилглюкозамина и D-глюкуроновой кислоты. Карбоксильные, гидроксильные и ацетоамидные группы придают молекуле этого анионного гетерополисахарида гидрофильные свойства. В зависимости от того, каким способом получают гиалуроновую кислоту, ее молекулярная масса варьируется в широком диапазоне. Разработаны методы количественного определения гиалуроновой кислоты, к которым относятся: метод турбидиметрического титрования, метод капиллярного электрофореза и высокоэффективной жидкостной хроматографии, а также ИК-спектроскопический метод.

Заключение. Благодаря своим свойствам гиалуроновая кислота находит широкое применение как активное вещество в составе лекарственных препаратов. На сегодняшний день разработаны методики количественного определения гиалуроновой кислоты, среди которых метод турбидиметрического титрования, метод капиллярного электрофореза. Методы высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) и ИК-спектроскопии, рассмотренные в данной статье, представлены также в Японской фармакопее и Европейской фармакопее. Данные методики получили широкое распространение благодаря высокой воспроизводимости, точности и относительной простоте.

141-145 57
Аннотация

Введение. В последнее время наблюдается тенденция роста числа пациентов с ожирением и лишним весом. На сегодняшний день наиболее эффективным лекарственным средством для лечения ожирения и снижения избыточной массы тела является сибутрамин. Лекарственный препарат является ингибитором обратного захвата серотонина и норадреналина, что приводит к уменьшению чувства голода, следовательно, к похудению.

Цель. Разработать и валидировать методику определения сибутрамина в лекарственных препаратах методом капиллярного электрофореза (КЭ) с использованием ультрафиолетового диодноматричного детектора.

Материалы и методы. С помощью метода КЭ с ультрафиолетовым диодноматричным детектором проводили количественное определение сибутрамина в лекарственных препаратах. В качестве растворителя и рабочего электролита использовали раствор фосфатного буфера 50 ммоль pH = 7,0; для разделения пиков – кварцевый капилляр 56 см, 50 мкм.

Результаты и обсуждение. Валидацию разработанной методики проводили по следующим параметрам: специфичность, линейность, правильность, прецизионность, предел обнаружения и количественного определения.

Заключение. Методика количественного определения сибутрамина в лекарственных препаратах методом КЭ с использованием ультрафиолетового диодноматричного детектора была разработана и валидирована. Данная методика соответствует всем требованиям ОФС.1.1.0012.15 «Валидация аналитической методики» и может быть использована для проведения контроля качества лекарственных препаратов, действующим веществом которых является сибутрамин.

ДОКЛИНИЧЕСКИЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

146-154 68
Аннотация

Введение. B-клеточная неоплазия плазмы клеток является причиной плазмоклеточной миеломы – второго по распространенности злокачественного заболевания системы крови. Помалидомид применяют в качестве терапии плазмоклеточной миеломы в случаях тяжелого течения заболевания и отсутствия эффективности прочих терапий. Помалидомид является структурным аналогом талидомида, он одобрен в России и США в качестве иммуномодулирующего препарата. В настоящее время данные по определению помалидомида в биологических жидкостях методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемным масс-спектрометрическим детектированием (ВЭЖХ-МС/МС) для исследований фармакокинетики практически отсутствуют, а имеющиеся отличаются по условиям детектирования. В данном исследовании приведена разработка и валидация методики определения помалидомида в плазме крови человека методом ВЭЖХ-МС/МС. В качестве пробоподготовки был выбран способ осаждения метанолом.

Цель. Целью исследования является разработка и валидация методики определения помалидомида в плазме крови человека методом ВЭЖХ-МС/МС для проведения фармакокинетических исследований.

Материалы и методы. Определение помалидомида в плазме крови проводили методом ВЭЖХ-МС/МС. В качестве пробоподготовки был использован способ осаждения белков метанолом. Результаты и обсуждение. Разработанная методика была валидирована по следующим валидационным параметрам: селективность, эффект матрицы, калибровочная кривая (линейность), точность, прецизионность, степень извлечения, нижний предел количественного определения, предел обнаружения, перенос пробы, стабильность.

Заключение. Разработана и валидирована методика количественного определения помалидомида в плазме крови человека методом ВЭЖХ-МС/МС. Подтвержденный аналитический диапазон методики составил 1,00–500,00 нг/мл в плазме крови. Полученный аналитический диапазон позволяет применять разработанную методику для проведения аналитической части исследований фармакокинетики препаратов помалидомида.

155-163 66
Аннотация

Введение. Фиксированная комбинация телмисартана и амлодипина широко используется в клинической практике при терапии артериальной гипертензии. Для данных веществ характерен эффект потенцирования при снижении артериального давления. В рамках регистрации комбинированного препарата Телзап® АМ (Telzap® AM) было проведено исследование его биоэкивалентности совместно принимаемым монокомпонентным препаратом Микардис® и Норваск® с участием 60 здоровых добровольцев.

Цель. Целью настоящего исследования являлось сравнительное изучение фармакокинетики и подтверждение биоэквивалентности двухкомпонентного препарата Телзап® АМ (телмисартан + амлодипин, таблетки 80 + 10 мг, Зентива к.с., Чешская Республика) относительно совместно принимаемых монокомпонентных препаратов Микардис® (телмисартан, таблетки 80 мг, Берингер Ингельхайм Интернешнл ГмбХ, Германия) и Норваск® [амлодипин, таблетки 10 мг, Пфайзер Эйч.Си.Пи. Корпорэйшн (США), Россия] у здоровых добровольцев после однократного приема натощак.

Материалы и методы. Для подтверждения биоэквивалентности было проведено открытое, сравнительное, рандомизированное, перекрестное клиническое исследование с четырьмя этапами. В ходе исследования у добровольцев отбирались образцы плазмы крови, в которых при помощи валидированной ВЭЖХ-МС/МС методики определялись концентрации амлодипина и телмисартана. На основании полученных данных был проведен фармакокинетический и статистический анализ и рассчитаны доверительные интервалы (ДИ) для фармакокинетических параметров Сmax и AUC0-72.

Результаты и обсуждение. На основании результатов статистического и фармакокинетического анализа было показано, что фармакокинетические параметры сравниваемых препаратов характеризуются высоким сходством в отношении как амлодипина, так и телмисартана. Для всех оцениваемых фармакокинетических параметров амлодипина 90%-ые ДИ находились в пределах 80–125 %. В случае телмисартана 90%-ые ДИ для AUC0-72 находились в пределах 80–125 % и для Cmax в пределах 76,73–130,32 %. Заключение. Таким образом, согласно применяемым критериям, препараты признаны биоэквивалентными.

РЕГУЛЯТОРНЫЕ ВОПРОСЫ

164-170 57
Аннотация

Введение. В статье рассматривается проблема разделения обязанностей и ответственности между держателями регистрационных удостоверений (ДРУ) и держателями лицензий на производство (производителями) в сфере обеспечения качества лекарственных средств. Необходимость разделять функции и сферы ответственности, касающиеся производителей и ДРУ, возникает в ситуации работы по контрактам или в соответствии с соглашениями по качеству.

Текст. В руководствах фармацевтического сектора Евросоюза (ЕС) указания относительно обязанностей ДРУ в отношении правил GMP разбросаны по различным главам Руководства по GMP и приложениям к нему. Кроме того, отдельные положения по данной теме содержатся в директивах ЕС. С учётом этого в январе 2020 г. Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) выпустило проект документа «Соображения о правилах GMP и держателях регистрационных удостоверений». Цель проекта – объединить многочисленные указания на этот счёт и в ряде случаев снабдить их пояснениями практического характера. Важнейшие обязанности ДРУ в этой части касаются содействия соблюдению правил GMP путём установления двухстороннего обмена информацией между национальными регуляторными органами, руководством производственных площадок, уполномоченными лицами, осуществляющими выпуск продукции в оборот, и другими заинтересованными сторонами. В рамках этой функции ДРУ предоставляет информацию регуляторным органам и производственным площадкам, как правило, через уполномоченных лиц, а также собирает и обобщает данные о качестве продукции, полученные из разных источников в сфере производства и в цепочке распределения.

Заключение. В отношении правил GMP ЕАЭС можно сделать вывод, что на фоне активного обновления европейских отраслевых требований отставание ряда разделов этого документа становится всё более очевидным. Представляется необходимым активизировать работу по текущему пересмотру правил GMP ЕАЭС. В отношении специфических функций ДРУ, связанных с обеспечением качества фармацевтической продукции, предлагается на базе опубликованного проекта методического документа Евросоюза подготовить разъяснения на эту тему, которые дополняли бы правила GMP ЕАЭС.

171-179 54
Аннотация

Введение. На этапе перехода от национального регулирования сферы обращения лекарственных средств к единому в рамках Евразийского экономического союза (ЕАЭС) гармонизация требований фармацевтической разработки определяет необходимость использования современных подходов, включающих применение новых методик и инструментов, гарантируя выход на рынки ЕАЭС и других интеграционных объединений эффективных и безопасных лекарственных препаратов. Новая модель разработки лекарственных средств, описанная в руководствах ICH (TheInternational Conferenceof Harmonization), предусматривает применение научно-ориентированного подхода к разработке с использованием соответствующих инструментов, таких как определение целевого профиля лекарственного средства, установление критических показателей качества, оценка рисков, установление пространства проектных параметров, разработка стратегии контроля, управление жизненным циклом лекарственного препарата (ЛП) и постоянное улучшение существующих процессов. Данные подходы и методики не относятся к элементам традиционной концепции фармацевтической разработки и, хотя являются в большинстве малоизученными и затратными, однако гарантируют выход эффективного лекарственного препарата с заданными показателями качества.

Цель. Рассмотреть преимущества и необходимость использования новой модели разработки воспроизведенного лекарственного препарата в современных условиях.

Материалы и методы. В качестве материалов исследования выступали доступные источники литературы, нормативные документы и руководства по фармацевтической разработке лекарственных препаратов, документы регистрационного досье, отчеты регуляторных органов по экспертизе лекарственных средств, отчеты разработчика по фармацевтической разработке. Достижение поставленных целей в работе осуществлялось на основе общенаучных методов исследования в рамках сравнительного и логического анализа, анализа и интерпретации полученных данных о фармацевтической разработке.

Результаты и обсуждения. Исходя из представленных данных, очевидно, что парадигма качество путем разработки Quality by Design является улучшенным, современным инструментом для разработки лекарственных препаратов с заданными параметрами качества.

Заключение. Современная концепция качество путем разработки требует применения новых дорогостоящих методов, знаний и навыков персонала, вложения инвестиций и временных затрат, однако она результативно ориентирована на получение эффективного лекарственного препарата c заданным профилем качества.

180-190 57
Аннотация

Введение. Соединения N-нитрозаминов являются сильнодействующими генотоксическими агентами для млекопитающих, а некоторые из них классифицируются как вероятные канцерогены для человека. Недавно они были обнаружены в препаратах, принадлежащих к фармакологическим группам антагонистов рецепторов ангиотензина II, антагонистов h1 -гистаминовых рецепторов и в синтетических сахароснижающих средствах. Это стало тревожным знаком в мировой фарминдустрии и запустило каскад международных расследований, призванных определить происхождение данной группы примесей в фармацевтических продуктах и обозначить пути минимизации риска от их присутствия.

Текст. Дан обзор современного состояния проблемы. Представлены основные пути образования N-нитрозаминов в лекарственных средствах на этапах от синтеза фармацевтической субстанции до хранения готового лекарственного препарата. Приведен основной механизм токсического действия данной группы примесей на организм человека. Кроме того, описаны методы экстрагирования и анализа N-нитрозаминов в лекарственных средствах. Показано, что высокоэффективная жидкостная хроматография и газовая хроматография с масс-спектрометрическим детектором являются «золотым стандартом» определения вышеуказанных контаминантов. Затронуты также основные принципы их нормирования.

Заключение. Приведенные данные дают представление о путях появления N-нитрозаминов в лекарственных средствах, о современных способах их обнаружения и нормирования в мировой практике. В то же самое время поднимается ключевой вопрос о необходимости разработки российских стандартов, регулирующих чистоту лекарственных средств в части присутствия нитрозаминовых примесей. В этом аспекте предлагается воспользоваться имеющимся опытом ведущих фармрегуляторов США и ЕС.

Новости отрасли

2020-12-01

Обучение «Уполномоченное лицо по качеству» стартует 14 декабря

 

Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет приглашает на  обучение по программе  «Уполномоченное лицо по качеству» 

Ещё новости


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.