В статье анализируются наиболее значимые практические аспекты заключаемых соглашений в области контрактного производства лекарственных препаратов в Российской Федерации.

В статье приведены теоретические и пракические результаты многолетней работы коллекива кафедры фармацевтической технологии Курского государственного медицинского университета по разработке ректальных и вагинальных суппозиториев для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний и сформулированы под ходы к выбору рационального состава и технологии изготовления суппозиториев, в том числе с использованием тес та «Растворение».

Методом вискозиметрии исследованы реологические характеристики оригинальной основы тизоль-гель и лекарственных композиций на этой основе, построены и проанализированы кривые вязкости и кривые течения объектов исследования, рассчитана их механическая стабильность. Показано, что лекарственные композиции, изготовленные на основе тизоль-геля, имеют оптимальные структурно-механические свойства, которыми должна обладать мягкая лекарственная форма для местного и наружного применения. Подтверждена целесообразность и эффективность применения этой основы для изготовления лекарственных композиций по мануальным прописям.

Работа посвящена разработке нового офтальмологического лекарственного средства пролонгированного действия для лечения катаракты раз личного генеза, дистрофии и травмы роговицы. Результаты исследования показали возможность создания офтальмологического геля на основе карбомеров с добавлением таурина. Полученный препарат был исследован по основным показателям на соответствие требованиям, предъявляемым к глазным лекарственным формам.

Приведены практические результаты исследования влияния размера частиц и способа обработки активной субстанции глибенкламида на профиль высвобождения из матричной таблетированной формы пролонгированного действия. Изучено влияние гидроксиэтилцеллюлозы как компонента, используемого для пролонгации высвобождения, а так же как вещества, способного улучшать скорость рас творения и способствовать более полному высвобождению активной субстанции из пролонгированной готовой лекарственной формы.

Освещены основные вопросы разработки систем доставки лекарственных веществ нового поколения как гибридных наноматериалов: выбор наноносителя, его стандартизация и способ иммобилизации биологически активных и лекарственных веществ. Выявлены основные органы распределения и кумуляции перспективного углеродного наноносителя - детонационного наноалмаза. Показано повышение эффективности антигипоксического действия конъюгата наноалмаз - глицин по сравнению с нативным глицином и препаратом сравнения - мексидолом.

В обзоре литературы рассмотрены основные свойства циклодекстринов и возможность их использования в рецептурах раз личных лекарственных форм в качестве вспомогательных веществ, благодаря которым становится возможным увеличение растворимости лекарственных веществ, биодоступности и стабильности лекарственного препарата.

В этой статье описаны некоторые способы доставки активных ингредиентов с точки зрения скорости их проникновения и конечного распределения в коже, которые можно регулировать с помощью состава рецептуры. Каждый ингредиент в составе рецептуры в той или иной мере имеет потенциал воздействия на доставку активного компонента, влияя на растворимость активного вещества и на его взаимодействие с кожей, а так же на рецептуру по мере того, как она претерпевает различные фазовые изменения на коже. Поэтому исключительно важно рассмотреть роль каждого ингредиента в рецептуре для оптимизации доставки активного ингредиента.

Для мониторинга стабильности процессов производства и качества сиропа амброксола использована процедура проведения обзора качества, которая является естественным продвижением производителями системы качества. Проведен обзор качества сиропа амброксола при помощи построения контрольных карт Шухарта. Оценена воспроизводимость и стабильность процесса производства лекарственного препарата относительно заданных параметров.

Развитие биофармацевтической отрасли начинается с разработки эффективных продуцентов. Однако чем сложнее белок и его продуцент, тем большее количество примесей, среди которых эндотоксины, белки хозяина, вирусы, родственные примеси, агрегаты и высокомолекулярные контамитанты, синтезируется или накапливается в ходе процесса получения. Статья описывает под ходы к выделению и очистке биофармацевтических белков (даунстрим-процесс). Обсуждаются основные хроматографические и нехроматографические методы.

На основании результатов экспериментальных исследований ряда магнитных лекарственных средств и магнитных лекарственных форм (МЛФ), магнитных наполнителей для МЛФ (химическими, физико-химическими, физическими методами) разработаны экспериментальные критерии оценки и контроля качества тонкодисперсного магнетита, тонкодисперсного феррита бария, используемых для получения МЛФ. Эти критерии учитывают сочетанное действие постоянного магнитного поля магнитных наполнителей и соответствующих фармакологически активных субстанций, вводимых в магнитные лекарственные формы.

Исследована возможность применения хроматографических колонок с аминосорбентами для анализа нитроглицерина и разделения изосорбида динитрата и изомеров изосорбида мононитрата. В качестве подвижных фаз применяли смеси ацетонитрила и воды. Разделение анализируемых соединений на колонках с аминосорбентами в условиях хроматографии гидрофильных взаимодействий возможно при содержании ацетонитрила в подвижной фазе более 95%. Лучшее разделение изомеров изосорбида мононитрата наблюдалось на колонке Zorbax NH₂, 150×4,6 мм, при содержании ацетонитрила в подвижной фазе 99,8%. Разделение изосорбида динитрата и изосорбида мононитратов на колонках с аминосорбентами приводило к изменению последовательности элюирования этих соединений по сравнению с обращенно-фазовой хроматографией.

Исследована возможность комплексного количественного определения пиридоксина гидрохлорида, тиамина гидрохлорида, цианокобаламина, лидокаина гидрохлорида, бензилового спирта в лекарственном средстве «Витагамма, раствор для внутримышечного введения в ампулах по 2 мл в упаковке №5×2» методом ВЭЖХ. Рекомендовано использование 0,1 М раствора ортофосфата натрия с величиной рН, равной 5, в качестве буферного раствора и введение ион-парного агента - 0,0 01 М натрия пентан - сульфаната. Осуществлен выбор условий для хроматографического определения действующих веществ: градиент концентрации органического растворителя (ацетонитрил) - от 2 до 60%; хроматографическая колонка ZORBA X Eclipse Plus C8, 3,0×150 мм, 3,5 мкм; температура колонки - 30 °С; скорость подвижной фазы - 0,6 мл/мин; длина волны спектрофотометрического детектора - 245 нм; объем пробы - 20 мкл.

Подробно рассмотрены основные задачи стрессовых экспериментов и соответствующие им испытания, а так же стрессовые эксперименты для приготовления растворов для проверки пригодности хроматографических систем. Пред ложен подход для систематизации и анализа результатов стрессовых экспериментов (стресс-исследований). Этот под ход основан на использовании относительных времен выхода пиков и специальной таблицы, которая дает возможность надежно выявлять перекрывающиеся пики на хроматограммах до и после стрессовых экспериментов; это особенно важно для разработки и валидации аналитических методик. Таблица так же дает возможность соотнести пики примесей с определенными типами негативных химических реакций разложения/превращения лекарственных веществ. Даны рекомендации по проведению стрессовых экспериментов, которые, несомненно, будут полезны на практике.

Предложен простой и доступный способ цветометрического определения тетрациклина в виде окрашенного комплекса с ионами железа(III) и витамина B₁₂ в виде окрашенного комплекса кобальта(II) после химической минерализации цианокобаламина. Для отделения от сопутствующих компонентов фармацевтических препаратов аналиты извлекали из растворов с помощью сорбента, изготовленного из пенополиуретана на основе простых эфиров. Оптимизированы условия сорбционного извлечения и измерения аналитического сигнала указанных веществ. Полученные результаты хорошо согласуются с данными, заявленными производителями. Адекватность предложенного подхода подтверждена результатами косвенного рентгенофлуоресцентного анализа субстанции тетрациклина и раствора для инъекций витамина B₁₂ (цианокобаламина).

Тест «Аномальная токсичность» является обязательным в Российской Федерации для стандартизации субстанций биологического происхождения, несмотря на неоднозначную оценку его целесообразности. Изучение аномальной токсичности субстанции инсулина по стандартной методике невозможно, поскольку его введение вызывает гибель животных в результате гипогликемического шока. Изменение фармакопейной методики определяет необходимость её последующей валидации. На примере субстанции человеческого генно-инженерного инсулина «Росинс улин» (ООО «Завод «Медсинтез») с использованием в качестве биологической тест-системы аутбредных мышей-самцов установлены оптимальные условия выполнения теста, включающие внутрибрюшинное введение раствора глюкозы за 60 мин до внутривенного введения инсулина. Оценено изменение показателей интоксикации, массы тела и уровня глюкозы в крови при выполнении теста для трех серий субстанции. Методика теста «Аномальная токсичность» валидирована по показателям «Робастность» (с оценкой влияния малых изменений объема вводимого раствора инсулина и времени между введением раствора глюкозы и инсулина) и «Прецизионность» (внутридневная и междневная). Получены удовлетворительные результаты по всем валидационным показателям.

Представлены результаты разработки методики определения суммы флавоноидов в таблетках, содержащих сухие экстракты гинкго двулопастного и лабазника вязолистного, методом дифференциальной спектрофотометрии. Предварительно определено содержание суммы флавоноидов в листьях гинкго двулопастного и траве лабазника вязолистного, представленных ООО «Витаукт-пром». Разработана методика количественного определения суммы флавоноидов в сухих экстрактах из данного сырья и таблетках «Гинкготропил-форте». Обоснована норма содержания суммы флавоноидов в таблетках «Гинкготропил-форте» не менее 6 мг в пересчете на среднюю массу таблетки. Проведенная валидационная оценка показала, что предлагаемая методика валидна по показателям: специфичность, линейность, прецизионность и правильность.

В статье приведены результаты разработки состава и технологии комбинированного лекарственного препарата, содержащего рамиприл и лерканидипин, обеспечивающего кинетику растворения, эквивалентную кинетике растворения оригинального монопрепарата. Показаны сравнительные профили высвобождения данных активных фармацевтических субстанций. Обоснован выбор твердой лекарственной формы в виде двухслойных таблеток.

Изучена кинетика растворения препаратов вальпроевой кислоты в трех средах растворения:0,1 М раствор хлористоводородной кислоты, ацетатный буферный раствор с pH 4,5, цитратно-фосфатный буферный раствор с pH 6,8. Исследование проводилось на аппарате «Вращающаяся корзинка» при скорости вращения 75 об/мин. Временные точки отбора проб: 1 час, 2 часа, 3 часа, 4 часа, 6 часов. Количественное определение проводилось методом ВЭЖХ с УФ-детектированием. В среде 0,1 М раствора хлористоводородной кислоты с pH 1,2 и ацетатного буферного раствора с pH 4,5 высвобождение происходит в незначительной степени, что связано с переходом вальпроата натрия в вальпроевую кислоту. Это существенно снижает ее растворимость и высвобождение, поэтому данные, полученные в указанных средах растворения, не учитывались. Оптимальной средой растворения был признан цитратно-фосфатный буферный раствор с pH 6,8, в котором достигается наилучшее высвобождение активного ингредиента, а также действующее вещество сохраняет свою структуру.

При проведении доклинических исследований в России необходимым условием является соблюдение норм, установленных приказом Минздравсоцразвития России № 708 «Об утверждении правил лабораторной практики». Одним из важнейших аспектов качества выполняемых исследований является возможность реконструкции исследования после его завершения на основании архивированных материалов. Требованиями приказа Минздрава России № 354н от 06.06. 2013 г. «О порядке проведения патолого-анатомических вскрытий» предусмотрено хранение биологических материалов в 10% растворе формалина до окончания гистологического исследования, а так же хранение микропрепаратов и парафиновых блоков в течение трех лет. В проведенном нами исследовании установлены и описаны наиболее часто встречаемые артифициальные изменения, возникающие в архивированном материале с течением времени при соблюдении рекомендаций по условиям хранения.

Изучена фармакологическая активность комбинированного препарата на основе сухого экстракта бетулина, пиридоксина гидрохлорида, аскорбиновой и янтарной кислоты при наркозном действии этанола. Показано, что ежедневное применение комбинированного препарата на фоне субхронической алкогольной интоксикации предупреждает развитие резистентности к этиловому спирту. Как при одно кратном, так и при хроническом введении этанола изученный комбинированный препарат достоверно снижает его наркозное действие.

Проведено исследование с целью определения активности основных ферментов метаболизма системы цитохрома P450 «коктейльным» методом у пациентов, страдающих лекарственной аллергией с различными сопутствующими заболеваниями, и определения наличия зависимости между возникновением лекарственной аллергией и измененной активностью основных изоферментов CYP.

Резюме. Разработана методика определения моксифлоксацина в плазме крови методом ВЭЖХ с УФ-детектированием с применением хроматографической системы Agilent 1290 Infinity II. Пробоподготовку проводили путем осаждения белков плазмы 50% раствором трифторуксусной кислоты. Разработанная методика была валидирована по следующим валидационным параметрам: селективность, калибровочная кривая, точность, прецизионность, предел количественного определения, перенос пробы, стабильность образцов. Подтвержденный аналитический диапазон методики составил 100-5000 нг/мл в плазме крови. Предел обнаружения методики составил 31 нг/мл. Разработанная методика может быть применена для фармакокинетических исследований моксифлоксцина, в том числе исследования биоэквивалентности.

Рассмотрены некоторые аспекты корректного использования стандартных образцов (СО) для обеспечения надежности заключения о качестве лекарственных средств (ЛС). Проведен анализ специфики использования СО с аттестованным значением содержания и субстанции/реактива, для которого номинальное содержание принимается за 100%. Рассмотрены статус и специфика использования фармакопейных СО. Проанализированы проблемы использования СО для нефармакопейных методик и нефармакопейных ЛС, проблемы обеспечения СО примесей и СО, необходимых для анализа лекарственного растительного сырья и готовых ЛС из него. Рассмотрены некоторые метрологические аспекты корректного использования СО, связанные с внедрением в фармации концепции неопределенности и использованием принципа незначимости.

В статье проведен анализ правового регулирования возрастных ограничений по применению лекарственных препаратов у детей в Российской Федерации. Предложены способы преодоления правовой неопределенности между типовой инструкцией взаимозаменяемых лекарственных препаратов и инструкциями конкретных лекарственных препаратов, утвержденных при их государственной регистрации. Обоснована необходимость разработки перечня сведений, которые обязательно будут вноситься в типовую инструкцию взаимозаменяемых лекарственных препаратов. Исследованы перспективы использования реестра типовых инструкций взаимозаменяемых лекарственных препаратов в целях улучшения лекарственного обеспечения лиц детского возраста.

Обобщены принципы рациональной фармакотерапии в педиатрической практике, которые должны базироваться на особенностях фармакодинамических и фармакокинетических параметров в условиях воздействия лекарственных средств на детский организм. Установлено, что решение проблемы разработки высокоэффективных и безопасных лекарственных форм для детей невозможно без учета медицинских, фармацевтических и регуляторных аспектов.

Регуляторные требования в сфере промышленного производства постоянно повышаются, что находит отражение в правилах надлежащей производственной практики. В обзоре дана характеристика и проведен анализ изменений в правилах GMP, касающихся персонала, помещений и оборудования, производства, контроля качества, работы с рекламациями и отзывами, а так же новых редакций приложений по квалификации и валидации, подтверждению уполномоченным лицом соответствия серии продукции с целью ее выпуска. Для содействия интерпретации и внедрению этих новаций как в практик у предприятий-производителей, так и в перспективе в работ у регуляторных органов были проанализированы так же сопутствующие информационные источники. В обзоре представ лены рекомендации относительно приоритетов и точек приложения усилий по внедрению рассмотренных изменений.

В работе представлены литературные данные о познаниях К. Галена в лекарствоведении. Источником информации служили материалы, опубликованные в отечественной и зарубежной литературе.