Preview

Разработка и регистрация лекарственных средств

Расширенный поиск
Том 9, № 1 (2020)
Скачать выпуск PDF

ПОИСК И РАЗРАБОТКА НОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

13-17 784
Аннотация

Введение. Реакция хлорирования в синтезе фармацевтической субстанции бендамустина гидрохлорида является сложным технологическим процессом. Наличие побочных реакций и образующиеся при этом примеси затрудняют процессы масштабирования [1–4].

Цель. Совершенствование процесса хлорирования в микрореактором синтезе бендамустина для повышения производительности технологии.

Материалы и методы. Проведена серия экспериментов по совершенствованию технологии хлорирования в синтезе бендамустина гидрохлорида в проточном микрореакторе с различными концентрациями реагентов.

Результаты и обсуждение. Повышение концентрации исходных реагентов в реакционной массе позволило увеличить производительность технологии получения этилового эфира бендамустина (этиловый эфир 4-{5-[бис(2-гидроксоэтил)амино]-1-метилбензимидазол-2-ил}бутановой кислоты). Оптимизированы условия реакции хлорирования в синтезе бендамустина гидрохлорида, проанализированы возможные пути дальнейшего увеличения производительности. Изучено влияние изменения концентрации реагентов в исходных растворах и скоростей потоков растворов реагентов на конечный продукт реакции.

Заключение. Определены оптимальные концентрации реагентов в исходных растворах, позволяющие достичь производительности проточного микрореактора объемом 137 мл, которая эквивалентна производительности емкостного реактора объемом 100 л.

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ТЕХНОЛОГИЯ

18-22 673
Аннотация

Введение. Создание эффективного и безопасного отечественного нейропротектора, обладающего комплексом плейотропных эффектов, реализуемых, в том числе через специфические орфанные рецепторы (SUCNR1, HCA2) на глиальных клетках, является актуальной задачей современной фармакологии и перспективной возможностью фармакотерапии черепно-мозговой травмы и цереброваскулярных заболеваний. В идеале такой препарат должен способствовать восстановлению когнитивных функций и физической работоспособности после повреждений ЦНС, а его применение – повысить качество жизни пациентов и снизить риски развития осложнений.

Цель. Разработка научно обоснованного состава и технологии таблеток нового лекарственного препарата, обладающего нейропротекторным действием, с использованием дробного факторного эксперимента и функции желательности.

Материалы и методы. Были изучены форма и размер частиц, физико-химические (растворимость, температура плавления) и технологические свойства (насыпная плотность, коэффициент прессуемости, фракционный состав, гигроскопичность) фармацевтической субстанции производного ДЭАЭ согласно методикам, описанным в Государственной Фармакопеи XIV издания. С целью выбора научно обоснованного состава готовой лекарственной формы был выбран трехфакторный дробный план на основе латинского квадрата 4 × 4. Для проверки значимости факторов было проведено 16 опытов. Полученные в соответствие с матрицей планирования таблетки исследовали на распадаемость, прочность на раздавливание, истираемость, гигроскопичность. Для оптимизации показателей качества таблеток использовали обобщенную функцию желательности Харрингтона.

Результаты и обсуждение. Изучение физико-химических и технологических свойств субстанции пДЭАЭ показало, что она представляет собой высоко гигроскопичный аморфный порошок белого или светло-желтого цвета без запаха, склонный к образованию агломератов с последующим растеканием, обладающий неудовлетворительными технологическими свойствами. Порошок очень легко растворим в воде. С учетом значений общей функции желательности лучший результат показал образец № 4, в состав которого входят маннитол (разбавитель A4), кальция стеарат (скользящее вещество B1), частично прежелатинизированный кукурузный крахмал (связующее вещество C4).

Заключение. Были изучены физико-химические и технологические свойства субстанции производного ДЭАЭ. Производное ДЭАЭ представляет собой высоко гигроскопичное вещество. На основании метода математического планирования эксперимента и проведенных исследований был подобран и научно обоснован состав таблеток пДЭАЭ: субстанция пДЭАЭ 60 мг, маннитол, частично прежелатинизированный кукурузный крахмал, кальция стеарат. Средняя масса таблетки 300 мг. Подобраны параметры прессования таблеток. Полученные таблетки по качественным показателям отвечают требованиям ГФ XIV издания.

23-28 632
Аннотация

Введение. Черепно-мозговая травма представляет собой повреждение черепа и внутричерепного содержимого под влиянием механического воздействия. ЧМТ является одной из основных причин смерти и инвалидизации среди молодежи и представляет собой важную медикосоциальную проблему. Поэтому задача разработки новых более эффективных ноотропных и антиастенических препаратов в рамках восстановительной неврологии рассматривается как одна из приоритетных задач медицинской науки в России.

Цель. Разработать состав и технологию таблеток, содержащих гигроскопичное вещество, используя твердые дисперсии.

Материалы и методы. Фармацевтическая субстанция производного диэтиламиноэтанола, обладающая антигипоксическим, нейропротекторным, адаптогенным и антиоксидантным действиями, представляет собой гигроскопичный порошок. В качестве матрицы для создания твердой дисперсии был выбран ПЭГ 6000. Твердую дисперсию получали двумя способами – сплавлением и экструзией горячего расплава. Технологические свойства гранулята и показатели качества таблеток определяли по методикам, описанным в ГФ XIV.

Результаты и обсуждение. Лактоза, введенная в сплав пДЭАЭ-ПЭГ, позволяет улучшить технологические свойства гранулята, что облегчает процесс таблетирования и обеспечивает хорошие показатели качества таблеток.

Заключение. Использование ПЭГ 6000 в качестве матрицы для гигроскопичной субстанции пДЭАЭ позволило снизить его влагопоглощающую способность. Увеличение содержания ПЭГ не приводило к значительному изменению кинетики высвобождения пДЭАЭ из таблеток.

МЕТОДЫ АНАЛИЗА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

30-34 617
Аннотация

Введение. Исследуемая субстанция является эффективным средством, которое сочетает в себе несколько фармакологических эффектов, а именно: антидепрессивный, анксиолитический и ноотропный. В результате доклинических испытаний, исследуемое соединение показало себя как эффективное средство в борьбе и профилактике острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК). Свои фармакологические эффекты субстанция реализует за счет стимулирования выработки оксида азота эндотелиальными клетками головного мозга, вследствие чего происходит вазодилатация сосудов и улучшение кровотока в ишемизированной части сосудов. Следовательно, для внедрения в медицинскую практику исследуемой биологически активной субстанции, необходимо разработка способов контроля качества как изучаемой субстанции, так и перспективных ее препаратов.

Цель. Целью настоящего исследования явилась разработка методики количественного определения биологически активной субстанции, производной хиназолин-4(3Н)-она (лабораторный шифр – VMA-10-18), методом УФ-спектрофотометрии с последующей ее валидацией.

Материалы и методы. В качестве объекта исследования использовали предварительно очищенную от исходных и промежуточных продуктов синтеза субстанцию VMA-10-18. Данная субстанция представляет собой белый кристаллический порошок, без запаха, гигроскопичный. Предварительные исследования физико-химических свойств, позволили нам использовать в качестве растворителя спирт этиловый 95 %.

Результаты и обсуждение. Определено количественное содержание действующего вещества в субстанции, производной хиназолин-4(3Н)-она. Проведен расчет удельного показателя поглощения, с последующей статистической обработкой результатов. Валидационная оценка проведена по показателям «Специфичность», «Линейность», «Правильность», «Повторяемость». Полученные статистические данные свидетельствуют об эффективности разработанной методики и ее экспериментальной воспроизводимости.

Заключение. В результате проведенного исследования, нами разработана методика количественного определения изучаемого соединения, которое может быть предложено для включения в нормативно-техническую документацию на субстанцию VMA-10-18. Установлено количественное содержание действующего вещества в исследуемой субстанции, рассчитан показатель удельного поглощения. Все данные статистически обработаны и соответствуют предъявляемым требованиям нормативной документации.

35-38 583
Аннотация

Введение. На базе кафедр Сеченовского Университета разработан инновационный противогрибковый препарат на основе нафтифина гидрохлорид с комбинацией ПЭГ-400 и ПЭГ-1000. Данный раствор предназначен для наружного применения в качестве противогрибкового препарата. Нафтифин гидрохлорид имеет широкий спектр действия в отношении различных грибков, способных вызывать онихомикозы. ПЭГ входящие в состав разработанной лекарственной формы обуславливаю необходимую вязкость раствора (для удерживания в области аппликации), не препятствуют высвобождению ДВ. Нафтифин гидрохлорид имеет выраженный УФ-спектр поглощения с максимум 256 ± 2 мн, в связи с этим предполагается использование метода УФ-спектрорфотометрии для дальнейшей разработки метода количественного определения нафтифина гидрохлорида в исследуемой жидкой лекарственной форме.

Цель. Оценить возможность использования метода УФ-спектрофотометрии для разработки количественного определения нафтифина гидрохлорида в его растворе с комбинацией ПЭГ для лечения грибковых инфекций.

Материалы и методы. Субстанция нафтифина гидрохлорида, ПЭГ-400 и ПЭГ-1000, спирт этиловый 96 %, УФ-спектрофотометрия, фильтр «Миллипор».

Результаты и обсуждение. Проведен комплекс работ на УФ-спектрофотометре, включающий исследования растворов исходной субстанции нафтифина гидрохлорида, растворы ПЭГ, раствор разработанного пролонгированного антимикозного лекарственного средства и его плацебо. Установлена идентичность УФ-спектров действующего вещества в различных средах и доказано сохранение максимум поглощения ДВ, также сохранение зависимости между определенной концентрации и оптической плотностью раствора. Установлено, что вспомогательные вещества, входящие в состав жидкой лекарственной формы, не влияют на основные характеристики УФ-спектра действующего вещества.

Заключение. Установлена принципиальная возможность использования метода УФ-спектрофотометрии для количественного и качественного анализа инновационного пролонгированного антимикозного лекарственного средства – жидкая лекарственная форма нафтифина гидрохлорид с комбинацией ПЭГ.

40-45 801
Аннотация

Введение. Облепиха крушиновидная (Hippophae rhamnoides), семейства Лоховые (Eleagnaceae) – перспективный источник биологически активных веществ, традиционным сырьем которого являются плоды. В существующей нормативной документации (НД) отсутствует такой показатель подлинности и доброкачественности плодов как «микроскопия». Несмотря на имеющиеся данные по анатомии и гистологии плодов данного вида лекарственного растительного сырья (ЛРС), в научной литературе не описаны особенности люминесценции тканей плодов облепихи крушиновидной. Известно, что люминенсцентные особенности тканей позволяют выявлять локализацию биологически активных структур, а также, в некоторых случаях, проводить селективную диагностику ЛРС.

Цель. Целью настоящей работы являлось изучение особенностей люминесценции тканей высушенных измельченных плодов облепихи крушиновидной, а также оптимизация условий проведения анализа.

Материалы и методы. Объектом исследования служили высушенные измельченные плоды облепихи крушиновидной различных сортов. Изучение микродиагностических признаков проводили согласно ГФ XIV РФ ОФС.1.5.3.0003.15 «Техника микроскопического и микрохимического исследования лекарственного растительного сырья и лекарственных растительных препаратов». Стереомикроскопическое исследование осуществляли на микроскопе Биомед-6. Люминесценцию тканей плодов облепихи крушиновидной исследовали с использованием люминесцентного микроскопа марки Микромед-3 Люм.

Результаты и обсуждение. Наиболее выраженное желтое свечение наблюдается для тканей мякоти и эпидермиса плода, что связано с наибольшим содержанием в данных структурах жирного масла. Зеленоватый оттенок объектам придают, содержащиеся наряду с маслом, группы фенольных соединений, а коричневатый оттенок – конденсированные танины. Пластинки, из которых состоят щитковидные волоски, не обладают яркой люминесценцией, слабое свечение характерно для мест сочлинения пластинок волоска. Стенки звезчатых волосков обладают слабым зеленоватым свечением. Фрагменты собственно плода («мешочек») коричневатого цвета без собственной люминесценции, также как и кожура семени. Зародыш обладает собственной люминесценцией зеленоватого цвета ввиду наличия как жирного масла, так и комплекса запасающих веществ.

Заключение. Впервые проведён люминесцентный анализ плодов облепихи крушиновидной. Экспериментально обоснован выбор способа подготовки исследуемого ЛРС к проведению микроскопического исследования. Проведенный люминесцентный анализ позволил выявить особенности свечения тканей плодов облепихи крушиновидной. Уточнены основные микродиагностические признаки измельченных плодов облепихи крушиновидной высушенных и их биометрические характеристики. Анализ полученных данных позволит в дальнейшем разработать раздел «Микроскопические признаки» для включения в проект ФС на ЛРС, широко культивируемое и используемое отечественной фармацевтической промышленностью для производства лекарственных растительных препаратов.

46-53 762
Аннотация

Введение. Пантопразола натрия сесквигидрат является ингибитором протонной помпы. Данное вещество применяется в лечении язвенной болезни двенадцатиперстной кишки или желудка в фазе обострения, в том числе ассоциированной с приемом нестероидных противовоспалительных средств.

Текст. По своей структуре пантопразол представляет натриевую соль 5-(дифторметокси)-2-(3,4-диметокси-2-пиридинил)метил)сульфинил)-1-H-бензимидазола. Субстанция легко растворима в воде и этиловом спирте. Подлинность пантопразола подтверждают методом инфракрасной спектроскопии, а также положительной реакцией на ион натрия. Для количественного определения данного вещества используют химические и физико-химические методы. Так к первой группе относится титрование в неводной среде хлорной кислотой и перманганатометрия. Из физико-химических методов применяют спектрофотометрию и ВЭЖХ. Наиболее часто используется прямая спектрофотометрия, связанная с измерением оптической плотности при длине волны максимума поглощения пантопразола в различных растворителях. Кроме того, известны спектрофотометрические методики количественного определения, основанные на изучении поглощения окрашенных продуктов реакции пантопразода. Для анализа его препаратов используют производную спектрофотометрию. Контроль содержания примесей и пантопразола в субстанции и его лекарственных формах осуществляют, как правило, с помощью ВЭЖХ.

Заключение. Анализ литературы показывает, что данное вещество является нестабильным. Поэтому эту его особенность необходимо учитывать при выборе вспомогательных веществ при разработке лекарственной формы. Предпочтительным методом анализа препаратов пантопразола является ВЭЖХ, так как можно определять вещество в присутствии других соединений, что позволит контролировать количественное содержание и стабильность пантопразола в препарате.

55-59 582
Аннотация

Введение. Цифровая цветометрия – один из доступных и простых методов, которые можно применять для экспрессного выявления недоброкачественных лекарственных средств. Главным ограничением метода является его недостаточная селективность. Для повышения селективности предложено использование молекулярных сенсоров – веществ, изменяющих окраску при физико-химическом взаимодействии с аналитом. Цифровой цветометрический анализ с использованием набора сенсоров, позволяет получить большой объём информации об образце, однако такое значительное число данных довольно сложно интерпретировать и использовать для экспрессной оценки состава препарата. Кроме того, применение большого набора сенсоров существенно увеличивает уровень информационного шума. Для уменьшения влияния шумовой составляющей, а также для сокращения размерности данных целесообразно применение хемометрических алгоритмов, в частности, метода главных компонент (principal component analysis, PCA). Показано, что использование PCA позволит заменить 24 значения светлот цветных каналов 2-3 численными величинами главных компонентов без потери аналитической информации.

Цель. Цель исследования – разработка нового способа идентификации нестероидных противовоспалительных средств методом мультисенсорной цифровой цветометрии с использованием способа главных компонент.

Материалы и методы. Анализ проводили в прозрачных 96-луночных планшетах из полипропилена с плоским дном (Thermo Fischer Scientific, США, кат. № 430341). В лунки планшета последовательно вносили по 100 мкл соответствующего сенсора и по 100 мкл спиртовых растворов субстанций нестероидного противовоспалительного средства. В отдельный ряд лунок для сравнения вносили растворы сенсоров без добавления растворов субстанции (интактные лунки). После добавления растворов субстанции планшет заклеивали пленкой, встряхивали на планшетном шейкере PST-100HL (BioSan, Латвия) в течение 5 минут и оставляли на 20 минут для завершения протекания реакций. Для получения растровых изображений применяли офисный планшетный сканер Epson Perfection 1670 (CCD-матрица) со съемной крышкой. В качестве аналитического сигнала использовали разность светлот цветовых каналов между лункой с аналитом и интактной лункой. Полученные цифровые изображения ячеек обрабатывали в программе ImageJ с использованием цветовой модели RGB 24 bit (8 бит на канал). Результаты и обсуждение. Показано, что использование хемометрических алгоритмов для обработки результатов мультисенсорного цветометрического анализа позволяет задействовать в получении аналитической информации весь массив данных, а не только значения светлот отдельных каналов некоторых сенсоров. Метод главных компонент позволяет одновременно избавиться от шумовой составляющей цветометрического сигнала и выделить наиболее чувствительные для данного образца сенсоры. Адекватность предложенного комбинированного подхода подтверждена при идентификации действующих веществ в 5 препаратах группы нестероидных противовоспалительных средств.

Заключение. Предложенный в настоящей работе подход можно с успехом применять в качестве экспрессного и доступного способа оценки подлинности препаратов группы нестероидных противовоспалительных средств.

60-64 607
Аннотация

Введение. В статье представлены результаты валидации разработанной нами методики – инверсионной вольтамперометрии (ИВА) по определению примеси ртути в лекарственном препарате протамина сульфат. Оценили показатели правильности и прецизионности (сходимость, внутрилабораторная прецизионность), специфичности и определили предел количественного определения (ПКО). Для подтверждения правильности и специфичности результатов методики ИВА было определено содержание ртути в протамине сульфата следующими методами: атомно-адсорбционной спектроскопией (ААС), рентгенфлуоресцентной спектрометрией (РФС) и фармакопейным методом, согласно Европейской фармакопеи.

Цель. Валидация разработанной нами методики (метод инверсионной вольтамперометрии) определения микропримеси ртути в протамине сульфата.

Материалы и методы. Протамина сульфат раствор для инъекций 10 мг/мл (производитель – ОАО «Новосибхимфарм», г. Новосибирск, Россия) был взят в качестве объекта исследования. Методика инверсионной вольтамперометрии была разработана на полуавтоматическом анализаторе ТА-4 (ООО НПП «Томьаналит», г. Томск) с программным обеспечением VALabТх в комплекте. Атомно-адсорбционная спектроскопия была выполнена в институте неорганической химии им. А. В. Николаева (ИНХ СО РАН). Рентген – флуоресцентный анализ выполнен на базе ФГБОУ ВО «Тихоокеанский государственный университет». Определение ртути фармакопейным методом проводили совместно с ОАО «Новосибхимфарм».

Результаты и обсуждение. Провели валидацию разработанной методики на правильность и повторяемость. Повторяемость оценивали по 10-ти измерениям, коэффициент вариации составил 7,8. Провели проверку внутрилабораторной прецизионности по 6-ти измерениям, коэффициент вариации составил 7,9 и 7,4 у аналитика № 1 и аналитика № 2 соответственно. Согласно нашей методики содержание ртути в протамине сульфата составляет 0,03 ppm. Сравнили результаты с другими методами определения ртути в органических объектах. При определении ртути методом ААС результат получился ≤0,5 ppm, при РФС – 0,1 ppm. Результаты фармакопейного метода нельзя считать достоверными ввиду отсутствия повторяемости и воспроизводимости.

Заключение. Провели валидацию разработанной нами ранее методики определения примеси ртути в протамине сульфата методом инверсионной вольтамперометрии. Результаты нашей методики сопоставимы с результатами других методов анализа, таких как ААС и РФС. Разработанная нами методика может быть использована для контроля качества этого лекарственного препарата.

66-74 621
Аннотация

Введение. Доцетаксел широко применяется в лечении онкологических заболеваний. Для вновь разрабатываемых препаратов, где доцетаксел включён в состав полимерных частиц, актуален вопрос применимости существующих требований к посторонним примесям. Технология получения нового препарата, включая стадию гамма-стерилизации, отличается от технологии существующих препаратов доцетаксела. В настоящем исследовании изучались полимерные частицы на основе сополимера молочной и гликолевой кислот (ПЛГА), содержащие доцетаксел. Основное внимание было уделено ранее не проводившемуся изучению качественного и количественного состава посторонних примесей к доцетакселу, образование которых связано с длительным хранением и воздействием гамма-излучения и сравнению полученных данных с фармакопейными требованиями к применяемым в настоящее время инъекционным формам доцетаксела.

Цель. Изучение закономерностей образования посторонних примесей в полимерных формах доцетаксела, как интактных, так и подвергшихся гамма-стерилизации.

Материалы и методы. Объектами исследования были ранее полученные авторами полимерные формы доцетаксела в виде лиофилизатов. Качественный и количественный анализ образцов проводился методом высокоэффективной жидкостной хроматографии.

Результаты и обсуждение. Изучены образцы полимерных форм доцетаксела по показателю «Посторонние примеси». Показано, что качественный и количественный состав посторонних примесей в образцах, подвергшихся гамма-стерилизации, отличается от состава примесей в интактных образцах с различными сроками хранения.

Заключение. Полимерные формы доцетаксела продемонстрировали стабильность в процессе хранения. Доказано влияние гамма-облучения (гамма-стерилизации) на состав посторонних примесей к доцетакселу. Гамма-стерилизация является перспективным направлением при разработке новых лекарственных средств, но в каждом случае необходима оптимизация условий её проведения.

75-81 644
Аннотация

Введение. Стратегия контроля качества предусматривает соответствие лекарственного средства требованиям методик нормативной документации (НД) и критических показателей качества, обусловливающих его эффективность. Особое внимание следует уделять свойствам исходной фармацевтической субстанции (липофильности log P, площади топологической полярной поверхности TPSA, размеру частиц, полиморфизму), определяющим растворимость и скорость растворения активной фармацевтической субстанции (АФС) с точки зрения их влияния на биодоступность готового лекарственного препарата in vivo [1–3]. Поскольку оценка фармакопейной растворимости АФС сводится к визуальной процедуре и использованию приблизительных терминов, нами разработана оригинальная методика определения скорости растворения лекарственных субстанций с применением метода лазерной дифракции света. Разработка и дальнейшее внедрение новой аналитической методики сопровождаются валидационными испытаниями, позволяющими подтвердить ее пригодность для целевого назначения [4]. Предложенная методика лазерного определения скорости растворения в воде лекарственной субстанции группы фторхинолона апробирована; в валидационные исследования включены элементы: прецизионность (повторяемость, внутрилабораторная/ промежуточная), линейность, аналитическая область.

Цель. Разработка методики определения скорости растворения активных фармацевтических субстанций методом лазерной дифракции света с элементами валидации.

Материалы и методы. Определение скорости растворения моксифлоксацина гидрохлорида проводили в воде для лабораторного анализа степени чистоты 1 (сверхчистая вода), полученной на установке Milli-Q® Integral, качество которой соответствует ГОСТ Р 52501-2005. Для определения скорости растворения применяли официнальный метод исследования – малоугловое рассеяние лазерного света (метод лазерной дифракции); приборное оборудование – лазерный измеритель дисперсности Malvern 3600 EC.

Результаты и обсуждение. Разработана дополнительная аналитическая методика определения скорости растворения АФС методом лазерной дифракции света. Проведены валидационные исследования по параметрам: прецизионность (повторяемость, внутрилабораторная/ промежуточная), линейность, аналитическая область. Прецизионность оценена по результатам 18 измерений, коэффициент вариации составил 8 %, относительная ошибка среднего 4 %. Определена линейность (коэффициент корреляции R = 0,992). Диапазон применения аналитической методики зависит от ее назначения, определяется при анализе линейности и составляет от 5 · 10-3 г/мл до 5 · 10-2 г/мл.

Заключение. Предложенная методика может быть использована в качестве самостоятельного испытания свойств фармацевтических субстанций как на стадии их разработки и доклинических исследований, так и при проведении контроля качества в дополнении к существующему фармакопейному тесту оценки растворимости фармацевтических субстанций, выраженной в условных терминах.

ДОКЛИНИЧЕСКИЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

83-91 1517
Аннотация

Введение. Респираторные инфекции являются одними из лидеров по заболеваемости и смертности по всему миру. Наиболее тяжелые случаи заболеваний чаще всего вызваны вирусом гриппа. В данный момент существует множество способов специфической профилактики и терапии инфекции гриппа, однако их эффективность далека от идеала. Это связано с высокой изменчивостью вируса гриппа и последующим возникновением резистентности к используемым препаратам. В связи с этим совершенствование и разработка противовирусных препаратов является актуальной задачей.

Текст. Вирус гриппа – РНК-содержащий вирус, который является причиной массовых эпидемий и пандемий. Специфическая профилактика гриппа включает в себя вакцинирование. Однако антигенная изменчивость вируса способствует снижению эффективности вакцины, что требует постоянной затратной разработки её более совершенных модификаций. Специфическая терапия инфекции гриппа включает несколько классов лекарственных препаратов, среди которых ингибиторы нейраминидазы (NA) – осельтамивир, занамивир и ингибиторы М2-белка – амантадин, римантадин. В свое время эти препараты обладали достаточной эффективностью. Но сформировавшаяся устойчивость вирусов гриппа к данным препаратам требует создания новых либо модификации существующих противовирусных средств. Среди новых отечественных разработок противовирусных препаратов следует упомянуть гистидил-1-адамантаилэтиламин, который является модификацией молекулы римантадина и на этапе доклинических исследований показал достаточную противовирусную активность. Представитель другого класса препаратов – арбидол (умифеновир), ингибитор гемагглютинина (HA) вируса гриппа. По данным исследований препарат имеет высокие профили эффективности и безопасности, однако рекомендация Всемирной организации здравоохранения продолжить клинические испытания. В настоящее время проводятся клинические исследования препаратов новых классов – балоксавира марбоксила и фавипиравира. Балоксавира марбоксил – пролекарство, которое in vivo превращается в балоксавир – ингибитор кэп-зависимой эндонуклеазы. Фавипиравир – ингибитор РНК-зависимой РНК-полимеразы. Исследования in vitro на культуре клеток и in vivo на лабораторных животных показали более высокую эффективность этих препаратов, чем у вышеупомянутых при минимальных значениях токсичности.

Заключение. Стремительное эволюционирование вируса гриппа приводит к постепенному снижению эффективности современных противовирусных препаратов. Новые соединения, нацеленные на важные для воспроизводства вируса мишени, находятся на стадиях клинических исследований. Будущее борьбы с гриппом зависит от итога этих испытаний, по результатам которых соединения могут стать эффективными препаратами для профилактики и лечения гриппа.

92-97 641
Аннотация

Введение. Широкое применение в медицинской практике иммуномодуляторов способствует разработке их новых лекарственных форм.

Цель. Целью данной работы является разработка трансдермальной терапевтической системы (ТТС) Галавит® и исследование in vitro диффузии ЛВ из нее через мембрану Strat-M.

Материалы и методы. Лекарственной субстанцией служил Галавит® в виде порошка для приготовления раствора для внутримышечного введения («СЭЛВИМ», Россия). В качестве вспомогательных веществ применяли физиологический раствор, додецилсульфат натрия, масло абрикосовых ядер, эмульгатор Decaglyn PR-20 и другие. Для изготовления эмульсионных композиций использовали диспергатор Heidolph DIAX900 (Германия) и ультразвуковой гомогенизатор Heilscher UIS250V (Германия). Время расслоения и размер частиц эмульсионных композиций определяли на анализаторе дисперсий LUMiSizer (LUM, Германия). Исследования диффузии Галавит® из ТТС через мембрану Strat-M (25 мм в диаметре, Merck Millipore) проводили на анализаторе диффузии Copley (Великобритания). Количественное определение Галавит® в модельных средах выполняли методом спектрофотометрии (UV-2600 Shimadzu, Япония) в диапазоне длин волн 294–298 нм.

Результаты и обсуждение. В ходе исследования определены характеристические параметры эмульсионных композиций: размер частиц варьировал от 0,1 до 2 мкм, время расслоения – от 9 до 95 мин в зависимости от состава. Максимальный выход лекарственного вещества из ТТС через мембрану составил 30 %.

Заключение. В модельных экспериментах показана возможность трансдермального переноса Галавит® из ТТС.

99-108 650
Аннотация

Введение. ВИЧ-инфекция является одним из наиболее актуальных заболеваний современности с медицинской, эпидемиологической и социальной точки зрения. Своевременная диагностика, выявление и контроль заболевания, адекватное назначение антиретровирусной терапии позволяют в достаточной степени снизить вирусную нагрузку на организм пациента, снизить риски передачи инфекции. В настоящее время в качестве терапии всё чаще назначаются комбинации различных антиретровирусных лекарственных средств. Одной из перспективных комбинаций является совместное применение атазанавира и ритонавира. Важнейшим этапом для изучения фармакокинетического взаимодействия, исследований сравнительной фармакокинетики и биоэквивалентности является разработка аналитической методики, позволяющей определять исследуемые вещества в плазме крови человека. В настоящее время нет опубликованных методик о совместном определении атазанавира и ритонавира в плазме крови человека с помощью метода высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-селективным детектированием с применением одноквадрупольного масс-детектора. В данной работе приведена разработка и валидация методики совместного определения атазанавира и ритонавира в плазме крови после пробоподготовки способом осаждения белков.

Цель. Целью исследования является разработка методики количественного определения атазанавира и ритонавира в плазме крови человека методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с одноквадрупольным масс-спектрометрическим детектированием (ВЭЖХ-МС) для проведения аналитической части фармакокинетических исследований.

Материалы и методы. Количественное определение атазанавира и ритонавира в плазме крови человека методом ВЭЖХ-МС. В качестве пробоподготовки был использован способ осаждения белков.

Результаты и обсуждение. Разработанная методика была валидирована по следующим валидационным параметрам: селективность, эффект матрицы, линейность, точность, прецизионность, предел количественного определения, перенос пробы, стабильность.

Заключение. Разработана и валидирована методика количественного определения атазанавира и ритонавира в плазме крови человека методом ВЭЖХ-МС. Подтвержденный аналитический диапазон методики составил 50,0–10000,0 нг/мл для атазанавира и 10,0–2500,0 нг/мл для ритонавира. Полученный аналитический диапазон позволяет применять разработанную методику для проведения аналитической части исследований фармакокинетики препаратов, содержащих атазанавир и ритонавир.

РЕГУЛЯТОРНЫЕ ВОПРОСЫ

109-114 562
Аннотация

Введение. Неизбежность пострегистрационных изменений обусловлена совершенствованиями процессов производства и контроля качества, связанными с внедрением современных технологических решений, заменой оборудования, поставщиков сырья, расходных и упаковочных материалов, совершенствованием формы выпуска или состава, административными изменениями, а также получением новых данных о клинической эффективности и безопасности иммунобиологических лекарственных препаратов (ИЛП) в ходе постмаркетинговых исследований.

Текст. Цель настоящего обзора – анализ пострегистрационных изменений в процессе жизненного цикла ИЛП «Вакцина холерная бивалентная химическая» производства ФКУЗ РосНИПЧИ «Микроб» Роспотребнадзора, отражающих гармонизацию документов регистрационного досье с нововведениями Российского законодательства, оптимизацию производства и контроля качества. В первую очередь, изменения, вносимые в регистрационную документацию на ИЛП, касались актуализации досье в соответствии с принятыми федеральными законами и постановлениями Правительства РФ. Следующие изменения относились к оптимизации методов контроля предельного содержания примесей веществ, используемых на различных стадиях производства антигенов. Также изменения были связаны с улучшением потребительских свойств лекарственного препарата, а именно внедрением современной полимерной упаковки и нескольких вариантов фасовки, удобной для применения в учреждениях практического здравоохранения. Последнее изменение ФСП регламентирует нанесение на упаковку лекарственных препаратов средства идентификации в виде двухмерного штрихового кода (QR-кода), что обусловлено выполнением требований статьи 67 «Информация о лекарственных препаратах. Система мониторинга движения лекарственных препаратов (МДЛП) для медицинского применения» Федерального закона № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств».

Заключение. Сохранение необходимого уровня качества ИЛП при изменении технологии производства или контроля требует всестороннего анализа предлагаемых изменений с целью последующего внесения их в документы регистрационного досье. При этом гармонизация документов регистрационного досье с новеллами российского законодательства является необходимым условием для осуществления производственной деятельности в рамках правового поля.



Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2305-2066 (Print)
ISSN 2658-5049 (Online)